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    • 专利摘要:
    本案揭示以皮下投予結合介白素-6受體之抗體(抗-IL-6R抗體)治療諸如類風濕性關節炎(RA)、幼年特發性關節炎(JIA)、全身性JIA(sJIA)、多關節型JIA(pcJIA)、全身性硬化症或巨細胞動脈炎(GCA)之IL-6-介導病症之方法。特定言之，本案係關於鑑定安全及有效地用於皮下投予罹患IL-6-介導病症之患者之抗-IL-6R抗體(例如托珠單抗(tocilizumab))之固定劑量。此外，本案揭示適用於皮下投予抗-IL-6R抗體之調配物及裝置。
    公开号:TW201302219A
    申请号:TW100140580
    申请日:2011-11-07
    公开日:2013-01-16
    发明作者:Min Bao；Olivier Alfred Harari；Angelika M Jahreis；Johannes F Schmidt；Xiaoping Zhang
    申请人:Genentech Inc；Hoffmann La Roche；
    IPC主号:A61K31-00
    专利说明:
    皮下投予抗-IL-6受體抗體
    本申請案係關於以皮下投予結合介白素-6受體之抗體(抗-IL-6R抗體)治療諸如類風濕性關節炎(RA)、幼年特發性關節炎(JIA)、全身性JIA(sJIA)、多關節型JIA(pcJIA)、全身性硬化症或巨細胞動脈炎(GCA)之IL-6-介導病症之方法。特定言之，本申請案係關於鑑定安全及有效地用於皮下投予罹患IL-6-介導病症之患者之抗-IL-6R抗體(例如，托珠單抗(tocilizumab))之固定劑量。此外，本申請案揭示用於皮下投予抗-IL-6R抗體之調配物及裝置。 相關申請案
    本申請案主張2010年11月8日申請之美國臨時申請案第61/411,015號及2011年10月3日申請之美國臨時申請案第61/542,615號之權利，該等臨時申請案全文係以引用的方式併入。
    類風濕性關節炎為一種進行性全身自體免疫疾病，其特徵為損傷動關節並伴隨疲勞、貧血及骨質減少之滑膜炎。類風濕性關節炎具有0.5%至1.0%之盛行率(Silman,A.J. 「Epidemiology and the rheumatic diseases.」In: Maddison PJ,Isenberg DA,Woo P,Glass DN,eds. Oxford Textbook of Rheumatology: Oxford University Press: 499-513(1993))及40至60歲之發病高峰且主要影響女性。RA之病因不明；然而，某些組織相容性抗原造成較差之預後。非類固醇消炎藥(NSAID)僅可減輕症狀。改善疾病的抗風濕藥物(DMARD)(疾病所有階段中治療RA之基石(Maddison等人，前述))維持或改善身體功能及延緩射線性關節損傷(Brooks,P.M.「Clinical Management of rheumatoid arthritis.」Lancet 341: 286-290(1993))。最近，靶向腫瘤壞死因子α(TNF-α)、B細胞或T細胞之生物化合物成功地用以治療RA，然該等療法對~30%至40%之患者無效(Bathon等人New Eng. J. Med. 343:1586-1592(2000)；Maini等人Arthritis & Rheumatism 41: 1552-1563(1998))。
    介白素-6(IL-6)為一種由多種細胞產生之前發炎多功能細胞素。IL-6涉及多種過程，諸如T-細胞活化、B-細胞分化、急性期蛋白之誘導、造血前驅體細胞生長及分化之刺激、破骨細胞自前驅體細胞分化之促進、肝、真皮及神經細胞之增生、骨代謝及脂質代謝(Hirano T. Chem Immunol. 51:153-180(1992)；Keller等人Frontiers Biosci. 1: 340-357(1996)；Metzger等人Am J Physiol Endocrinol Metab. 281: E597-E965(2001)；Tamura等人Proc Natl Acad Sci USA. 90:11924-11928(1993)；Taub R. J Clin Invest 112: 978-980(2003))。IL-6涉及多種疾病之病理，包括自體免疫疾病、骨質疏鬆症、瘤形成及老化(Hirano,T.(1992)，前述；及Keller等人，前述)。IL-6對以可溶性及膜表現形式存在之配體特異性受體(IL-6R)發揮其作用。
    據報導RA患者血清及滑液中之IL-6濃度高，表明由滑膜產生IL-6(Irano等人Eur J Immunol. 18:1797-1801(1988)；及Houssiau等人Arthritis Rheum. 1988;31:784-788(1988))。IL-6濃度與RA之疾病活動性相關(Hirano等人(1988)，前述)，及臨床療效伴隨血清IL-6濃度之減小(Madhok等人Arthritis Rheum. 33:S154. Abstract(1990))。
    托珠單抗(TCZ)為一種結合人類IL-6R之免疫球蛋白IgG1亞類之重組人源化單株抗體。靜脈內(IV)TCZ於多種疾病領域中之臨床療效及安全性研究已由Roche與Chugai完成或實施，包括成人發作型RA、全身性幼年特發性關節炎及多關節型幼年特發性關節炎。
    包括日本及歐洲之70個以上國家已批准TCZ 8 mg/kg IV用於RA中。在美國，已批准TCZ IV(4 mg/kg及8 mg/kg)用於對抗-TNF製劑反應不適當之RA患者。另外，在印度及日本，TCZ被批准用於卡所門氏病(Castleman's disease)。
    在2011年4月15日，美國食品及藥物管理局批准以單獨或以與甲胺喋呤組合之方式投予TCZ，以治療活動性全身性幼年特發性關節炎(sJIA)(TCZ ACTEMRA之美國藥品說明書(USPI)，2011年4月)。在2011年8月1日，EU亦批准TCZ用於治療對使用NSAID及全身性腎上腺皮質類固醇(CS)之先前療法反應不適當之活動性sJIA，及TCZ可以單一療法(在不耐受MTX或不宜使用MTX治療的情況下)或以與MTX組合之方式用於2歲及更大之患者(Summary of Product Characteristics(SmPC) for RoACTEMRA,Roche Registration Limited 6 Falcon Way Shire Park,Welwyn Garden City,AL7 1TW,United Kingdom,2010年6月4日)。適用於體重<30 kg之sJIA患者之TCZ批准劑量為每2週靜脈內注射12 mg/kg TCZ，及對於體重30 kg之患者為每2週靜脈內注射8 mg/kg TCZ。
    在日本，根據針對日本患者進行之3期研究MRA318JP，批准TCZ用於治療多關節型幼年特發性關節炎(pcJIA)。WA19977為於2至17歲之pcJIA孩童中研究TCZ之療效、安全性、PK及PD之進行中關鍵性3期研究。
    將TCZ靜脈內投予至2名罹患彌散性皮膚全身性硬化症(SSc)之日本患者(Shima等人Rheumatology 49:2408-12(2010),doi:10.1093/rheumatology/keq275))及5名罹患SSc之患者(Meunier等人Ann. Rheum. Dis. 70(增刊3):660(2011))。據報導於罹患SSc之患者中循環IL-6之濃度升高，尤其於罹患早期疾病之患者中。IL-6於SSc患者之受累皮膚之內皮細胞及成纖維細胞中過表現(Koch等人Pathobiology 61:239-46(1993))。SSc患者之支氣管肺泡灌洗檢測到IL-6濃度升高。據報導相較於健康對照者，SSc患者之真皮成纖維細胞組成性地表現更高濃度之IL-6(Kadono等人J. Rheumatol. 25:296-301(1998))。此外，血清IL-6濃度與皮膚硬化症及急性期蛋白正相關(Ong與Denton,Curr. Opin. Rheumatol. 22:264-72(2010))。
    IL-6最初被描述為一種用於生長人類漿細胞之強效生長及成熟因子。IL-6誘發B細胞增生、抗體分泌、及造漿細胞之存活。活化的B細胞產生IL-6及其他細胞素。於SSc患者中，檢測到多株B細胞活化、高特異性自體抗體之存在、及B淋巴細胞浸潤於患者之發病皮膚中。然而，SSc患者之B細胞消除抗體之開放標示試驗迄今得到非決定性數據(Bosello等人Arthritis Res. Therapy 12:R54(2010)；Layfatis等人Arthritis Rheum. 60:578-83(2009)；Daoussis等人Rheumatology 49:271-80(2010))。Bosello等人(2010)報導B細胞消除對於SSc患者之有益效果係與血清IL-6含量降低相關。除對B細胞功能之效應外，IL-6對T細胞具有特殊效應。IL-6促進T細胞存活及Th17淋巴細胞分化且抑制調節T細胞之發展。Th17細胞產生IL-17且係與自體免疫疾病發展相關。於自分泌環中，IL-17可於人類成纖維細胞中誘發IL-6合成(Fossiez等人J. Exp. Med. 813:2593-2603(1996))。最近亦報導SSc患者之循環Th17細胞增加(Radstake等人PLoS ONE 4(6):e5903. doi:10.1371/journal.pone. 0005903. Atamas SP Life Sci 72:631-43(2009))，然發現罹患SSc及ILD之患者之血清及支氣管肺泡灌洗之IL-17含量增加(Kurasawa等人Arthritis Rheum 43: 2455-63(2000))。
    纖維化逐漸替換SSc之炎症期。人類真皮成纖維細胞培養物之體外實驗顯示IL-6增加膠原蛋白I型、葡萄糖胺聚醣、玻尿酸及硫酸軟骨素產生(Duncan與Berman J. Invest. Dermatol.. 97:686-92(1991))。
    巨細胞動脈炎(GCA)為一種通常由顳動脈活檢確診之涉及大與中動脈之原發性血管炎。GCA之症候及症狀包括紅血球沉降率(ESR)增加或新頭痛發病。不良後遺症包括：不可逆盲(雙側視網膜或視神經缺血)、腦、舌、上肢之梗死或主動脈瘤。醫學上無法滿足GCA。高劑量之腎上腺皮質類固醇(CS)為目前的醫護標準，然需更持久之緩解(50%患者復發)，且因類固醇相關之併發症而需類固醇節約治療選項。報導TCZ於巨細胞動脈炎中之用途之案例研究為：Seitz等人Swiss Med Wkly 141:w13156第E1至E4頁(2011)；Salvarani等人Arth. and Rheum.(2011年4月)；及Beyer等人Ann. Rheum. Dis.第1至2頁(2011),doi:10.1136/ard.2010.149351。於該等研究之各者中，TCZ係靜脈內投予。
    與抗-IL-6R抗體相關之專利案及專利公開案包括：US 5,171,840(Kishimoto)、US 5,480,796(Kishimoto)、US 5,670,373(Kishimoto)、US 5,851,793(Kishimoto)、US 5,990,282(Kishimoto)、US 6,410,691(Kishimoto)、US 6,428,979(Kishimoto)、US 5,795,965(Tsuchiya等人)、US 5,817,790(Tsuchiya等人)、US 7,479,543(Tsuchiya等人)、US 2005/0142635(Tsuchiya等人)、US 5,888,510(Kishimoto等人)、US 2001/0001663(Kishimoto等人)、US 2007/0036785(Kishimoto等人)、US 6,086,874(Yoshida等人)、US 6,261,560(Tsujinaka等人)、US 6,692,742(Nakamura等人)、US 7,566,453(Nakamura等人)、US 7,771,723(Nakamura等人)、US 2002/0131967(Nakamura等人)、US 2004/0247621(Nakamura等人)、US 2002/0187150(Mihara等人)、US 2005/0238644(Mihara等人)、US 2009/0022719(Mihara等人)、US 2006/0134113(Mihara)、US 6,723,319(Ito等人)、US 7,824,674(Ito等人)、US 2004/0071706(Ito等人)、US 6,537,782(Shibuya等人)、US 6,962,812(Shibuya等人)、WO 00/10607(Akihiro等人)、US 2003/0190316(Kakuta等人)、US 2003/0096372(Shibuya等人)、US 7,320,792(Ito等人)、US 2008/0124325(Ito等人)、US 2004/0028681(Ito等人)、US 2008/0124325(Ito等人)、US 2006/0292147(Yoshizaki等人)、US 2007/0243189(Yoshizaki等人)、US 2004/0115197(Yoshizaki等人)、US 2007/0148169(Yoshizaki等人)、US 7,332,289(Takeda等人)、US 7,927,815(Takeda等人)、US 7,955,598(Yoshizaki等人)、US 2004/0138424(Takeda等人)、US 2008/0255342(Takeda等人)、US 2005/0118163(Mizushima等人)、US 2005/0214278(Kakuta等人)、US 2008/0306247(Mizushima等人)、US 2009/0131639(Kakuta等人)、US 2006/0142549(Takeda等人)、US 7,521,052(Okuda等人)、US 2009/0181029(Okuda等人)、US 2006/0251653(Okuda等人)、US 2009/0181029(Okuda等人)、US 2007/0134242(Nishimoto等人)、US 2008/0274106(Nishimoto等人)、US 2007/0098714(Nishimoto等人)、US 2010/0247523(Kano等人)、US 2006/0165696(Okano等人)、US 2008/0124761(Goto等人)、US 2009/0220499(Yaaunami)、US 2009/0220500(Kobara)、US 2009/0263384(Okada等人)、US 2009/0291076(Morichika等人)、US 2009/0269335(Nakashima等人)、US 2010/0034811(Ishida)、US 2010/0008907(Nishimoto等人)、US 2010/0061986(Takahashi等人)、US 2010/0129355(Ohguro等人)、US 2010/0255007(Mihara等人)、US 2010/0304400(Stubenrach等人)、US 2010/0285011(Imaeda等人)、US 2011/0150869(Mitsunaga等人)、WO 2011/013786(Maeda)及US 2011/0117087(Franze等人)。
    在第一態樣中，本發明係關於一種治療患者之IL-6-介導病症之方法，該方法包括皮下投予抗-IL-6受體(IL-6R)抗體給該患者，其中該抗-IL-6R抗體係以每劑量162 mg之固定劑量投予(例如，以每週或每2週之方式投予)。該病症之實施例包括：類風濕性關節炎(RA)、幼年特發性關節炎(JIA)、牛皮癬關節炎及卡所門氏病。較佳地，該抗-IL-6R抗體為托珠單抗。
    本發明亦關於一種治療患者之類風濕性關節炎之方法，該方法包括皮下投予托珠單抗給該患者，其中該托珠單抗係以每週或每2週每劑量162 mg之固定劑量投予。
    在另一實施例中，本發明提供一種包括皮下投予裝置之製造物品，其遞送固定劑量之抗-IL-6受體(IL-6R)抗體給患者，其中該固定劑量係選自由162 mg、324 mg及648 mg抗-IL-6R抗體組成之群。
    在另一態樣中，本發明係關於一種抑制類風濕性關節炎患者之結構關節損傷進展之方法，該方法包括每2週皮下投予固定劑量之162 mg之抗-IL-6R抗體給該患者，其中在第24週或第48週發現該結構關節損傷受到抑制。
    此外，本發明提供一種醫藥組合物，其包含：數量約100 mg/mL至約300 mg/mL之抗-IL-6R抗體，及數量約1,400至約1,600 U/mL之玻尿酸酶。
    在另一態樣中，提供一種治療患者之IL-6-介導病症之方法，該方法包括皮下投予該醫藥組合物給該患者，其中該抗-IL-6R抗體係以每劑量324 mg或每劑量648 mg之固定劑量投予，例如，其中該固定劑量係以每4週或每月1次之方式投予。
    本發明亦係關於一種治療患者之IL-6-介導病症之方法，該方法包括皮下投予抗-IL-6R抗體及玻尿酸酶給該患者，其中該抗-IL-6R抗體係以每劑量324 mg或每劑量648 mg之固定劑量投予(例如，以每4週或每月1次之方式)。
    本發明亦係關於皮下投予抗-IL-6R抗體(例如，托珠單抗)給罹患IL-6-介導病症之患者。該等病症之實例包括：自體免疫疾病、骨質疏鬆症、瘤形成、老化、類風濕性關節炎(RA)、幼年特發性關節炎(JIA)、全身性JIA(sJIA)、多關節型JIA(pcJIA)、牛皮癬關節炎、卡所門氏病、克隆氏病(Crohn's disease)、多發性骨髓瘤、風濕性多肌痛、腎小球腎炎、漿細胞瘤或漿細胞增多症、骨髓瘤(包括多發性骨髓瘤)、高免疫球蛋白血症、貧血症、腎炎(諸如腎小球系膜增生性腎炎)、惡病質(包括癌性惡病質)、腫瘤、T細胞介導疾病(例如葡萄膜炎、慢性甲狀腺炎、遲發型過敏、接觸性皮膚炎、或異位性皮膚炎)、狼瘡(包括狼瘡性腎炎及全身性紅斑狼瘡)、發炎性腸病(包括克隆氏病及潰瘍性結腸炎)、胰腺炎、牛皮癬、骨關節炎、成人突發性斯蒂爾病(Still's disease)、間皮瘤、血管炎、胰島移植(例如胰腺胰島移植)、心肌梗塞(心臟衰竭、缺血誘發性嚴重心律不整)、心臟移植、前列腺癌、脈絡膜新血管生成(例如年齡相關之黃斑變性、特發性脈絡膜新血管生成、近視性脈絡膜新血管生成)、肌萎縮、慢性排斥、眼部炎性疾病(例如全葡萄膜炎、前葡萄膜炎、中間葡萄膜炎、鞏膜炎、角膜炎、眼窩炎症、視神經炎、乾眼、糖尿病性視網膜病、增生性玻璃體視網膜病、手術後炎症)、移植物抗宿主疾病(GVHD)、纖維變性疾病(諸如全身性硬化症)、巨細胞動脈炎(GCA)、高安氏動脈炎(Takayasu's arteritis)(TA)、結節性動脈炎、僵直性脊椎炎等。
    視情況，該病症為類風濕性關節炎、幼年特發性關節炎(JIA)、全身性JIA(sJIA)、多關節型JIA(pcJIA)、巨細胞動脈炎(GCA)或全身性硬化。
    於一實施例中，該抗-IL-6R抗體係以每劑量162 mg之固定劑量皮下投予給罹患IL-6-介導病症之患者，其中該固定劑量係以每週、每2週或每10日進行皮下投予。
    於另一態樣中，本發明係關於一種治療患者之幼年特發性關節炎(JIA)之方法，該方法包括以有效治療該JIA之量皮下投予抗-IL-6受體(IL-6R)抗體給該患者。
    另外，提供一種治療患者之纖維變性疾病(例如全身性硬化症)之方法，該方法包括以有效治療該纖維變性疾病之量皮下投予抗-IL-6受體(IL-6R)抗體給該患者。
    此外，本發明係關於一種治療患者之巨細胞動脈炎(GCA)之方法，該方法包括以有效治療該GCA之量皮下投予抗-IL-6受體(IL-6R)抗體給該患者。
    I.　定義
    用於本文中之一些縮寫：不良事件(AE)、自動注射器(AI)、曲線下面積(AUC)、體重(BW)、腎上腺皮質類固醇(CS)、C-反應蛋白(CRP)、每10日(Q10D)、每週(QW)、每2週(Q2W)、每4週(Q4W)、巨細胞動脈炎(GCA)、介白素6(IL-6)、介白素6受體(IL-6R)、靜脈內(IV)、幼年特發性關節炎(JIA)、甲胺喋呤(MTX)、非類固醇消炎藥(NSAID)、藥效學(PD)、藥物動力學(PK)、多關節型幼年特發性關節炎(pcJIA)、預充注射器(PFS)、類風濕性關節炎(RA)、類風濕因子(RF)、嚴重不良事件(SAE)、可溶性介白素6受體(sIL-6R)、皮下(SC)、全身性幼年特發性關節炎(sJIA)、托珠單抗(TCZ)及注射用水(WFI)。
    文中「人類介白素6」(簡稱為「IL-6」)為一種細胞素，亦稱為B細胞刺激因子2(BSF-2)或干擾素β-2(IFNB2)、融合瘤生長因子、及CTL分化因子。IL-6係以有助於B細胞活化之分化因子發現(Hirano等人，Nature 324：73-76(1986))，且後來發現為影響多種不同細胞之功能之多功能細胞素(Akira等人，Adv. in Immunology 54：1-78(1993))。已知天然生成之人類IL-6變異體且包括於該定義中。已揭示人類IL-6胺基酸序列資訊，參見例如www.uniprot.org/uniprot/P05231。
    為達該等目的，文中「人類介白素6受體」(簡稱為「IL-6R」)係指結合IL-6R之受體，包括膜結合IL-6R(mIL-6R)及可溶性IL-6R(sIL-6R)。IL-6R可與介白素6信號傳導物糖蛋白130組合形成活性受體複合物。另，已報導編碼IL-6之不同同種型之剪接轉錄變異體且包括於該定義中。已描述人類IL-6R之胺基酸序列結構及其細胞外結構域；參見，例如，Yamasaki等人，Science,241:825(1988)。
    文中「中和」抗-IL-6R抗體為結合IL-6R且於可測量程度上，可抑制IL-6結合及/或活化IL-6R之能力的抗體。托珠單抗為中和抗-IL-6R抗體之一實例。
    「托珠單抗」或「TCZ」為結合至人類介白素-6受體(IL-6R)之重組人源化單株抗體。其為具有形成兩個抗原結合部位之兩條重鏈及兩條輕鏈之IgG1κ(γ1，κ)抗體。於一較佳實施例中，托珠單抗之該等輕鏈及重鏈胺基酸序列分別包括SEQ ID NOs. 1及2(參見圖7A至B)。
    文中「天然序列」蛋白質係指包含在自然界所發現之蛋白質之胺基酸序列之蛋白質，包括蛋白質之天然生成之變異體。文中所用術語包括自其天然來源分離或重組形成之蛋白質。
    文中術語「抗體」係在最寬意義上予以使用且明確言之涵蓋單株抗體、多株抗體、由至少兩種全抗體形成之多特異性抗體(例如，雙特異性抗體)及只要彼等顯示所預期的生物活性即可之抗體片段。
    文中「抗體片段」包括維持結合抗原之能力之全抗體之一部分。抗體片段之實例包括Fab、Fab'、F(ab')2及Fv片段；雙功能抗體；線性抗體；單鏈抗體分子；及由抗體片段形成之多特異性抗體。
    用於本文中之術語「單株抗體」係指獲自實質同質性抗體之群組之抗體，即包括該群組之個別抗體相同及/或結合同一抗原決定基，除了可於單株抗體產生期間形成之可能的變異體之外，該等變異體通常係以少量存在。與通常包括指向不同決定子(抗原決定基)之不同抗體之多株抗體製劑不同，各單株抗體係指向抗原上之單決定子。除了其特異性之外，單株抗體之優點在於彼等未受其他免疫球蛋白污染。修飾語「單株」指獲自抗體之實質同質性群組之抗體之特徵，且不應理解為需藉由任何特定方法製得抗體。例如，根據本發明使用之該等單株抗體可藉由最先由Kohler等人，Nature,256:495(1975)描述之融合瘤法製得，或可藉由重組DNA法製得(參見，例如美國專利第4,816,567號)。亦可採用(例如)Clackson等人，Nature,352：624-628(1991)及Marks等人，J. Mol. Biol.,222：581-597(1991)中所述之技術自噬菌體抗體庫分離「單株抗體」。本文單株抗體之特定實例包括嵌合抗體、人源化抗體及人類抗體，包括其抗原結合片段。
    明確言之，本文單株抗體包括「嵌合」抗體(免疫球蛋白)，其中重鏈及/或輕鏈之一部分係相同或同源於源自特定物種或屬於特定抗體類別或亞類別之抗體之對應序列，然該(等)鏈之剩餘部分係相同或同源於源自另一物種或屬於另一抗體類別或亞類別之抗體之對應序列，以及只要彼等顯示預期的生物活性即可之該等抗體之片段(美國專利第4,816,567號；Morrison等人，Proc. Natl. Acad. Sci. USA,81:6851-6855(1984))。本文所關注的嵌合抗體包括含源自非人類靈長動物(例如，舊大陸猴，諸如狒狒、恒河猴或食蟹獼猴)之可變域抗原結合序列及人類恒定區序列之「靈長動物化」抗體(美國專利第5,693,780號)。
    非人類(例如，鼠)抗體之「人源化」形式為包含源自非人類免疫球蛋白之最短序列之嵌合抗體。就大部分而言，人源化抗體為人類免疫球蛋白(受體抗體)，其中自受體超變區之殘基係由自具有所需特異性、親和力及能力之非人類物種(諸如小鼠、大鼠、兔或非人類靈長動物)之超變區之殘基(施體抗體)替代。於一些實例中，人類免疫球蛋白之構架區(FR)殘基係由對應非人類殘基替代。此外，人源化抗體可包含於受體抗體或施體抗體中所未見之殘基。該等修飾可進一步改進抗體性能。一般，人源化抗體可包括實質上所有之至少一個及通常兩個可變結構域，其中所有或實質上所有之超變區係對應於非人類免疫球蛋白之超變區及所有或實質上所有之FR為除如上所知之FR置換外之人類免疫球蛋白序列之FR。該人源化抗體亦視需要包括至少一部分之免疫球蛋白恒定區(通常係為人類免疫球蛋白之恒定區)。關於其他細節，參見Jones等人，Nature 321：522-525(1986)；Riechmann等人，Nature 332：323-329(1988)；及Presta,Curr. Op. Struct. Biol. 2：593-596(1992)。明確言之，本文之人源化抗體包括如以引用的方式明文併入本文中之美國專利第5,795,965號中所述之「再成型」IL-6R抗體。
    本文「人類抗體」為包含與可獲自人類B細胞之抗體之胺基酸序列結構對應之胺基酸序列結構之人類抗體，且包括人類抗體之抗原結合片段。可藉由多種技術識別或製得該等抗體，包括(但不限於)：由免疫後可在未產生內源性免疫球蛋白下產生人類抗體之轉基因動物(例如，小鼠)產製(參見：例如，Jakobovits等人，Proc. Natl. Acad. Sci. USA,90:2551(1993)；Jakobovits等人，Nature,362:255-258(1993)；Bruggermann等人，Year in Immuno.,7:33(1993)；及美國專利第5,591,669號、第5,589,369號及第5,545,807號)；選自表現人類抗體或人類抗體片段之噬菌體呈現庫(參見：例如，McCafferty等人，Nature 348:552-553(1990)；Johnson等人，Current Opinion in Structural Biology 3:564-571(1993)；Clackson等人，Nature,352:624-628(1991)；Marks等人，J. Mol. Biol. 222:581-597(1991)；Griffith等人，EMBO J. 12:725-734(1993)；美國專利第5,565,332號及第5,573,905號)；藉由活體外活化之B細胞產生(參見美國專利第5,567,610號及第5,229,275號)；及自產生人類抗體之融合瘤分離。
    本文「多特異性抗體」為對至少兩種不同抗原決定基具有結合特異性之抗體。例示性多特異性抗體可結合IL-6R之兩種不同抗原決定基。或者，抗-IL-6R結合臂可與結合至白血球上之觸發分子(諸如T-細胞受體分子(例如CD2或CD3)或IgG之Fc受體(FcγR)，諸如FcγRI(CD64)、FcγRII(CD32)及FcγRIII(CD16))之臂組合以集中對受體之細胞防禦機構。多特異性抗體可以全長抗體或抗體片段製得(例如F(ab')2雙特異性抗體)。亦涵蓋具有3個或更多個(較佳4個)功能性抗原結合部位之工程化抗體(參見，例如，美國申請案第US 2002/0004587 A1號，Miller等人)。
    本文抗體包括抗原結合或生物活性改變之「胺基酸序列變異體」。該等胺基酸變化之實例包括抗原親和力增強之抗體(例如「親和力成熟」抗體)及Fc區改變之抗體，若存在，例如：抗體依賴性細胞毒性(ADCC)及/或補體依賴性細胞毒性(CDC)改變(增加或減少)(參見，例如，WO 00/42072，Presta,L.與WO 99/51642，Iduosogie等人)；及/或血清半衰期增加或減少之抗體(參見，例如，WO 00/42072，Presta,L.)。
    「親和力成熟變異體」具有親本抗體(例如，親本嵌合、人源化或人類抗體)之一或多個經取代之超變區殘基。一般而言，選擇用於進一步發展之該(等)所得變異體相對產生它們之親本抗體應具有改良之抗原結合親和力。產生該等替代變異體之習知方法包括使用噬菌體呈現之「親和力成熟」。簡言之，使若干超變區部位(例如，6-7個部位)突變以於各個部位產生所有可能的胺基取代。由此產生之該等抗體變異體係以單價形式如封裝於各顆粒內之M13之基因III產品融合物之絲狀噬菌體顆粒呈現。然後，經噬菌體呈現之變異體進行生物活性(例如，結合親和力)篩選。為識別候選超變區部位以供修飾，可進行丙胺酸掃描突變以識別顯著有助於抗原結合之超變區殘基。替代性地，或另外地，其有益於分析抗原抗體複合物之晶體結構以識別抗體與人類IL-2R間之接觸點。該等接觸殘基及鄰近殘基為根據文中詳述技術之替代之候選者。產生該等變異體後，對變異體平台進行篩選，然後，可選擇具有改良的親和力之抗體進行進一步發展。
    例如，本文抗體可與「異種分子」共軛以增加半衰期或穩定性或以其他方式改良抗體。例如，抗體可聯結至例如聚乙二醇(PEG)、聚丙二醇、聚烷二醇或聚乙二醇及聚丙二醇之共聚物之多種非蛋白質聚合物中之一者。聯結至一或多個PEG分子之抗體片段(諸如Fab')為本發明之一例示性實施例。
    本文抗體可為若存在則使得附著於Fc區之任何碳水化合物改變之「醣基化變異體」。例如，具有缺乏附著於抗體之Fc區之海藻糖之成熟碳水化合物結構之抗體描述於美國專利申請案第US 2003/0157108(Presta,L.)號中。亦參見US 2004/0093621(Kyowa Hakko Kogyo Co.,Ltd)。附著於抗體之Fc區之碳水化合物中的對分N-乙醯胺基葡萄糖(GlcNAc)之抗體提及於WO 2003/011878(Jean-Mairet等人)及美國專利第6,602,684號(Umana等人)中。附著於抗體之Fc區之寡醣中具有至少一個半乳糖殘基之抗體報導於WO 1997/30087(Patel等人)中。亦參見有關於附著於其Fc區之碳水化合物改變之抗體之WO 1998/58964(Raju,S.)及WO 1999/22764(Raju,S.)。亦參見描述醣基化修飾之抗體之US 2005/0123546(Umana等人)。
    在用於本文中時，術語「超變區」係指負責抗原結合之抗體之胺基酸殘基。該超變區包含源自「互補決定區」或「CDR」之胺基酸殘基(例如，輕鏈可變域中之殘基24至34(L1)、50至56(L2)及89至97(L3)及重鏈可變域中之31至35(H1)、50至65(H2)及95至102(H3)；Kabat等人，Sequences of Proteins of Immunological Interest,第5版Public Health Service,National Institutes of Health,Bethesda,MD.(1991))及/或源自「超變環」之彼等殘基(例如，輕鏈可變域中之殘基26至32(L1)、50至52(L2)及91至96(L3)及重鏈可變域中之26至32(H1)、53至55(H2)及96至101(H3)；Chothia and Lesk J. Mol. Biol. 196:901-917(1987))。「架構」或「FR」殘基為其等除了定義於本文中之超變區殘基之外之可變域殘基。托珠單抗之超變區包括：
    L1-Arg Ala Ser Gln Asp Ile Ser Ser Tyr Leu Asn(SEQ ID NO: 3)；
    L2-Tyr Thr Ser Arg Leu His Ser(SEQ ID NO: 4)；
    L3-Gln Gln Gly Asn Thr Leu Pro Tyr Thr(SEQ ID NO:5)；
    H1-Ser Asp His Ala Trp Ser(SEQ ID NO:6)；
    H2-Tyr Ile Ser Tyr Ser Gly Ile Thr Thr Tyr Asn Pro Ser Leu Lys Ser(SEQ ID NO:7)；及
    H3-Ser Leu Ala Arg Thr Thr Ala Met Asp Tyr(SEQ ID NO:8)。
    於本文之一實施例中，IL-6R抗體包含托珠單抗之超變區。
    「全長抗體」為包含抗原結合可變區以及輕鏈恒定域(CL)及重鏈恒定域CH1、CH2及CH3者。該等恒定域可為天然序列恒定域(例如，人類天然序列恒定域)或其胺基酸序列變異體。較佳地，該全長抗體具有一或多種效應功能。托珠單抗為全長抗體之一實例。
    「裸抗體」為無法共軛於異種分子(諸如細胞毒素部分、聚合物或放射性標記)之抗體(如本文中定義)。
    抗體「效應功能」係指其等可歸因於抗體之Fc區(天然序列Fc區或胺基酸序列變異體Fc區)之生物活性。抗體效應功能之實例包括C1q結合、補體依賴性細胞毒性(CDC)、Fc受體結合、抗體依賴性細胞介導之細胞毒性(ADCC)等。
    根據其重鏈之恒定域之胺基酸序列，全長抗體可分派為不同「類別」。全長抗體有5種主要類別：IgA、IgD、IgE、IgG及IgM，及其等中之若干者可進一步劃分為「亞類別」(同型)，例如，IgG1、IgG2、IgG3、IgG4、IgA及IgA2。分別地與抗體之不同類別對應之重鏈恒定域稱為α、δ、ε、γ及μ。習知不同類別之免疫球蛋白之次單位結構及三維組態。
    如文中所用，術語「重組抗體」係指經由包含編碼抗體之核酸之重組宿主細胞表現之抗體(例如，嵌合、人源化或人類抗體或其抗原結合片段)。用於產生重組抗體之「宿主細胞」之實例包括：(1)哺乳動物細胞，例如：中國倉鼠卵巢(CHO)、COS、骨髓瘤細胞(包括Y0及NS0細胞)、幼倉鼠腎(BHK)、海拉(Hela)及Vero細胞；(2)昆蟲細胞，例如：sf9、sf21及Tn5；(3)植物細胞，例如：屬於煙草屬(例如煙草)之植物；(4)酵母細胞，例如：屬於酵母屬(genus Saccharomyces)(例如，釀酒酵母(Saccharomyces cerevisiae))或麴菌屬(genus Aspergillus)(例如黑麴菌(Aspergillus niger))之酵母；(5)細菌細胞，例如：大腸桿菌(Escherichia. coli)細胞或枯草桿菌(Bacillus subtilis)細胞等。
    如文中所用，「特異結合」或「特異結合至」係指選擇性地或優先結合至IL-6R抗原之抗體。較佳地，抗原之結合親和力具有為10-9 mol/l或更小(例如10-10 mol/l)之Kd值，較佳具有為10-10 mol/l或更小(例如10-12 mol/l)之Kd值。結合親和力係利用標準結合試驗(諸如表面電漿共振技術(BIACORE))測得。
    為達本文之目的，術語「IL-6-介導病症」係指其中經IL-6活化IL-6R引起病症之疾病或病症及/或抗-IL-6R抗體治療可用以治療該疾病或病症。該等病症之實例包括：自體免疫疾病、骨質疏鬆症、瘤形成、老化、類風濕性關節炎(RA)、幼年特發性關節炎(JIA)(包括全身性JIA及多關節型JIA)、牛皮癬關節炎、卡所門氏病、克隆氏病、多發性骨髓瘤、風濕性多肌痛、腎小球腎炎、漿細胞瘤或漿細胞增多症、骨髓瘤(包括多發性骨髓瘤)、高免疫球蛋白血症、貧血症、腎炎(諸如腎小球系膜增生性腎炎)、惡病質(包括癌性惡病質)、腫瘤、T細胞介導疾病(例如葡萄膜炎、慢性甲狀腺炎、遲發型過敏、接觸性皮膚炎、或異位性皮膚炎)、狼瘡(包括狼瘡性腎炎及全身性紅斑狼瘡)、發炎性腸病(包括克隆氏病及潰瘍性結腸炎)、胰腺炎、牛皮癬、骨關節炎、成年發作型斯蒂爾病、間皮瘤、血管炎、胰島移植(例如胰腺胰島移植)、心肌梗塞(心臟衰竭、缺血誘發性嚴重心律不整)、心臟移植、前列腺癌、脈絡膜新血管生成(例如與老化相關之黃斑變性、特發性脈絡膜新血管生成、近視性脈絡膜新血管生成)、肌萎縮、慢性排斥、眼炎性疾病(例如全葡萄膜炎、前葡萄膜炎、中間葡萄膜炎、鞏膜炎、角膜炎、眼窩炎症、視神經炎、乾眼、糖尿病性視網膜病、增生性玻璃體視網膜病、手術後炎症)、移植物抗宿主疾病(GVHD)、纖維變性疾病(諸如全身性硬化症)、巨細胞動脈炎(GCA)、高安氏動脈炎(TA)、結節性動脈炎、僵直性脊椎炎等。
    於一實施例中，該IL-6-介導病症為類風濕性關節炎。
    於一實施例中，該IL-6-介導病症為幼年特發性關節炎(JIA)。
    於一實施例中，該IL-6-介導病症為全身性JIA(sJIA)。
    於一實施例中，該IL-6-介導病症為多關節型JIA(pcJIA)。
    於一實施例中，該IL-6-介導病症為全身性硬化症。
    於一實施例中，該IL-6-介導病症為巨細胞動脈炎(GCA)。
    於一實施例中，該IL-6-介導病症為牛皮癬關節炎。
    於一實施例中，該IL-6-介導病症為葡萄膜炎。
    如文中所用，「類風濕性關節炎」(簡稱為「RA」)係指可影響許多組織及器官然主要侵襲滑液關節之慢性全身炎症性病症。根據RA確診之RA必須根據用於類風濕性關節炎分類之1987或2000年修訂的美國風濕病學院(American College of Rheumatology)(ACR；先前之美國風濕病協會(American Rheumatism Association))標準或任何類似標準進行確診。RA之生理指標包括儘管於類風濕性關節炎中呈現變化然特徵為對稱關節腫脹。通常影響手近端指節間(PIP)關節以及掌指關節(MCP)、腕、肘、膝、踝及蹠指(MTP)關節之紡錘狀腫脹且易偵測到腫脹。被動運動時之疼痛為關節炎症之最具敏感性之試驗，且炎症及結構變形通常因受影響之關節而限制運動範圍。典型之可見變化包括MCP關節處指呈現尺骨偏差、MCP及PIP關節伸展過度或屈曲過度、肘屈曲攣縮，及腕骨及腳趾不全脫位。
    罹患「活動性類風濕性關節炎」之患者意指罹患活動性然無類風濕性關節炎之潛在性症狀之患者。於一實施例中，該患者於基線隨訪時具有6個月疾病持續時間的中度至重度活動性RA。於一實施例中，該等患者可具有：(1)腫脹關節數(SJC)4(關節數66)，(2)壓痛關節數(TJC)4(關節數68)及/或於篩選隨訪時C反應蛋白(CRP)正常上限(ULN)。
    「改善疾病的抗風濕藥物」或「DMARD」之實例包括羥基氯喹(hydroxycloroquine)、 柳氮磺胺吡啶(sulfasalazine)、甲胺喋呤、來氟米特(leflunomide)、硫唑嘌呤(azathioprine)、D-青黴胺(D-penicillamine)、金鹽(口服)、金鹽(肌肉內)、米諾環素(minocycline)、包括環孢黴素A及局部環孢黴素之環孢黴素、葡萄球菌蛋白A及TNF抑制劑(參見下列)，包括其鹽、變異體及衍生物等。本文之例示性DMARD為非生物性DMARD，特定言之係包括硫唑嘌呤、氯喹、羥基氯喹、來氟米特、甲胺喋呤及柳氮磺胺吡啶，且甲胺喋呤為根據本發明一實施例之DMARD。
    為達本文之目的，「腫瘤壞死因子」(簡稱為「TNF」)係指包含如Pennica等人，Nature,312:721(1984)或Aggarwal等人，JBC,260:2345(1985)中所述之胺基酸序列之人類TNF-α分子。
    本文「TNF-抑制劑」為大體上藉由結合至TNF-α並中和其活性而於一定程度上抑制TNF-α之生物功能之藥劑。明確涵蓋於本文中之TNF抑制劑之實例為伊那西普(etanercept)(ENBREL)、英利昔單抗(infliximab)(REMICADE)及阿達木單抗(adalimumab)(HUMIRA)、賽妥珠單抗(certolizumab pegol)(CIMZIA)及戈利木單抗(golimumab)(SIMPONI)。
    為「DMARD不適當反應者」之個體為已因毒性或不適當療效而對一或多種DMARD(包括一或多種TNF抑制劑)之先前或目前治療經歷不適當反應之個體。
    為「TNF抑制劑不適當反應者」之個體已因毒性或不適當療效而對一或多種TNF抑制劑之先前或目前治療經歷不適當反應。於一實施例中，該患者已例如接受每週2次25 mg伊那西普歷時3個月或注射至少4次3 mg/kg英利昔單抗然對其具有不適當反應。
    「甲胺喋呤不適當反應者」為已因毒性或不適當療效對甲胺喋呤之先前或目前治療經歷不適當反應之患者。於一實施例中，該患者已進行甲胺喋呤(10至25 mg/週)治療歷時至少12週且仍患有活動性疾病。
    本文「固定劑量」係指在不考慮患者體重或體表面積(BSA)下投予之藥物(諸如抗-IL-6R抗體)之劑量，即其並非係以mg/kg或mg/m2劑量投予。
    本文個體之「治療」係指治療處置及預防或預防性措施兩者。
    短語「有效量」係指有效治療IL-6病症之抗體的量。在病症為RA之情況下，該有效量可導致以下中任何一或多者：減輕RA之徵兆或症狀(例如，在第24週及/或第48週達到ACR20、ACR50或ACR70反應)、降低疾病活動性(例如，疾病活動性得分，DAS20)(ACR混合)、減慢結構關節損傷進展、改善身體功能等。於一實施例中，該臨床反應類似於經靜脈內投予抗-IL-6R抗體所達到之臨床反應。
    短語RA患者之「抑制結構關節損傷進展」係指例如以受蝕關節數及/或關節損傷得分為基礎預防或減慢因RA引起之結構關節損傷。熟習相關技術者悉知測定結構關節損傷進展之方法，且包括(但不限於)外觀總分(Genant-modified Total Sharp Score)(TSS)、侵蝕得分(ES)及/或關節間隙狹窄(JSN)得分。
    就輔助療法而言，本文所用術語「免疫抑制劑」係指作用於抑制或遮蔽本文所治療哺乳動物之免疫系統之物質。該物質包括抑制細胞素產生、下調或抑制自體抗原表現或遮蔽MHC抗原之物質。該等藥劑之實例包括2-胺基-6-芳基-5-取代嘧啶(參見美國專利第4,665,077號)；非類固醇消炎藥(NSAID)；更昔洛韋(ganciclovir)、他克莫司(tacrolimus)、諸如皮質固醇或醛固酮之糖皮質激素、消炎藥(諸如環氧化酶抑制劑、5-脂氧化酶抑制劑)或白三烯素受體拮抗劑；嘌呤拮抗劑，諸如硫唑嘌呤或黴酚酸嗎啉乙酯(MMF)；烷基化試劑，諸如環磷醯胺；溴隱定(bromocryptine)；達那唑(danazol)；胺苯碸(dapsone)；戊二醛(其遮蔽MHC抗原，如美國專利第4,120,649號中所述)；適用於MHC抗原及MHC片段之抗特異性抗體；環孢黴素A；類固醇，諸如腎上腺皮質類固醇或糖皮質激素或糖皮質激素類似物，例如強的松、甲基潑尼龍(包括SOLU-甲基潑尼龍琥珀酸鈉)及地塞米松(dexamethasone)；諸如甲胺喋呤之二氫葉酸還原酶抑制劑(口服或皮下)；抗瘧藥，諸如氯喹及羥基氯喹；柳氮磺胺吡啶；來氟米特；細胞素拮抗劑，諸如細胞素抗體或細胞素受體抗體(包括抗干擾素-α、-β或-γ抗體)、抗腫瘤壞死因子(TNF)-α抗體(英利昔單抗(REMICADE)或阿達木單抗)、抗-TNF-α免疫黏附素(伊那西普)、抗-TNF-β抗體、抗介白素-2(IL-2)抗體及抗-IL-2受體抗體及抗介白素-6(IL-6)受體抗體及拮抗劑；抗-LFA-1抗體，包括抗-CD11a及抗-CD18抗體；抗-L3T4抗體；異種抗淋巴細胞球蛋白；泛-T抗體，較佳係抗-CD3或抗-CD4/CD4a抗體；包含LFA-3結合域之可溶性肽(7/26/90公開之WO 90/08187)；鏈激酶；轉形生長因子-β(TGF-β)；鏈球菌去氧核糖核酸酶(streptodornase)；源自宿主之RNA或DNA；FK506；RS-61443；苯丁酸氮芥；去氧斯匹胍素(deoxyspergualin)；雷帕黴素(rapamycin)；T-細胞受體(Cohen等人，美國專利第5,114,721號)；T-細胞受體片段(Offner等人，Science,251:430-432(1991)；WO 90/11294；Ianeway,Nature,341: 482(1989)；及WO 91/01133)；BAFF拮抗劑(諸如BAFF抗體及BR3抗體)及zTNF4拮抗劑(關於評論，參見Mackay與Mackay,Trends Immunol.,23:113-5(2002))；干擾T細胞輔助信號之生物試劑，諸如抗-CD40受體或抗-CD40配體(CD154)，包括阻斷抗體到達CD40-CD40配體(例如，Durie等人，Science,261: 1328-30(1993)；Mohan等人，J. Immunol.,154:1470-80(1995))及CTLA4-Ig(Finck等人，Science,265: 1225-7(1994))；及T-細胞受體抗體(EP 340,109)，諸如T10B9。本文中之一些免疫抑制劑亦為DMARD，諸如甲胺喋呤。本文免疫抑制劑之實例包括環磷醯胺、苯丁酸氮芥、硫唑嘌呤、來氟米特、MMF或甲胺喋呤。
    「CD20」抗原或「CD20」為約35-kDa之於源自周邊血液或淋巴器官之90%以上的B細胞之表面上所見之非醣基化磷蛋白。正常B細胞以及惡性B細胞上均存有CD20，然於幹細胞上不表現。文獻中關於CD20之其他名稱包括「受B淋巴細胞限制之抗原」及「Bp35」。例如，CD20抗原述於Clark等人，Proc. Natl. Acad. Sci.(USA) 82:1766(1985)中。
    CD20抗體之實例包括：「C2B8」，目前稱為「利妥昔單抗(rituximab)」(「RITUXAN/MABTHERA」)(美國專利第5,736,137號)；稱為「Y2B8」或「替伊莫單抗(Ibritumomab Tiuxetan)」(ZEVALIN)(購自Biogen Idec,Inc.)之釔-[90]-標記之2B8鼠抗體(例如美國專利第5,736,137號；在1993年6月22日以寄存編號HB11388寄存ATCC之2B8)；鼠IgG2a「B1」，亦稱為「托西莫單抗(Tositumomab)」，視需要經131I標記形成「131I-B1」或「碘I131托西莫單抗」抗體(BEXXARTM)(購自Corixa)(亦參見：例如，美國專利第5,595,721號)；鼠單株抗體「1F5」(例如，Press等人Blood 69(2):584-591(1987))及其變異體(包括「架構補片」或人源化1F5(例如，WO 2003/002607,Leung,S.;ATCC存放之HB-96450))；鼠2H7及嵌合2H7抗體(例如，美國專利第5,677,180號)；人源化2H7(例如，WO 2004/056312(Lowman等人)及如以下所述)；靶定於B細胞之細胞膜中CD20分子處之HUMAX-CD20TM全人類高親和力抗體(Genmab,Denmark；參見：例如，Glennie and van de Winkel,Drug Discovery Today 8: 503-510(2003)及Cragg等人，Blood 101: 1045-1052(2003))；陳述於WO 2004/035607及WO 2005/103081(Teeling等人，GenMab/Medarex)中之人類單株抗體；US 2004/0093621(Shitara等人)中所述具有複合N-糖苷-聯結之糖鏈結合至Fc區之抗體；結合CD20之單株抗體及抗原結合片段(例如，WO 2005/000901，Tedder等人)(諸如HB20-3、HB20-4、HB20-25及MB20-11)；結合CD20之單鏈蛋白(例如，US 2005/0186216(Ledbetter與Hayden-Ledbetter)；US 2005/0202534(Hayden-Ledbetter與Ledbetter)；US 2005/0202028(Hayden-Ledbetter與Ledbetter)；US 2005/0202023(Hayden-Ledbetter與Ledbetter,Trubion Pharm Inc.)；CD20-結合分子，諸如AME系列抗體(例如：前述於例如WO 2004/103404及US 2005/0025764(Watkins等人，Applied Molecular Evolution,Inc.)中之AME-33TM抗體)及具有前述於例如WO 2005/070963(Allan等人，Applied Molecular Evolution,Inc.)中之Fc突變之CD20抗體；CD20-結合分子，諸如述於WO 2005/016969及US 2005/0069545(Carr等人)中之彼等；前述於例如WO 2005/014618(Chang等人)中之雙特異性抗體；述於例如US 2005/0106108(Leung與Hansen；Immunomedics)中之人源化LL2單株抗體；述於例如WO2005/044859及US 2005/0123546(Umana等人；GlycArt Biotechnology AG)中之針對CD20之嵌合或人源化B-Ly1抗體；A20抗體或其變異體(諸如嵌合或人源化A20抗體(個別為cA20、hA20))及IMMUN-106(例如，US 2003/0219433，Immunomedics)；及獲自International Leukocyte Typing Workshop之單株抗體L27、G28-2、93-1B3、B-C1或NU-B2(例如，Valentine等人，In: Leukocyte Typing III(McMichael編輯，第440頁，Oxford University Press(1987))。本文之較佳CD20抗體為嵌合、人源化或人類CD20抗體，更佳為利妥昔單抗(人源化2H7)、嵌合或人源化A20抗體(Immunomedics)、HUMAX-CD20TM人類CD20抗體(Genmab)及結合CD20之免疫球蛋白/蛋白質(Trubion Pharm Inc.)。
    本文術語「利妥昔單抗」或「RITUXAN」係指導向CD20抗原且於美國專利第7,381,560號(Anderson等人)中稱為「C2B8」之基因工程化嵌合鼠/人類單株抗體，包括其維持結合CD20能力之片段。
    「非類固醇消炎藥」或「NSAID」之實例包括阿斯匹靈(aspirin)、乙醯基水楊酸、布洛芬(ibuprofen)、氟比洛芬(flurbiprofen)、奈普生(naproxen)、吲哚美辛(indomethacin)、舒林酸(sulindac)、托美汀(tolmetin)、苯基丁氮酮、雙氯酚酸、酮洛芬(ketoprofen)、貝諾酯(benorylate)、甲滅酸(mefenamic acid)、甲胺喋呤、芬布芬(fenbufen)、阿扎丙酮(azapropazone)；COX-2抑制劑，諸如塞來考昔(celecoxib)(CELEBREX；4-(5-(4-甲基苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)苯磺醯胺、伐地考昔(valdecoxib)(BEXTRA)、美洛昔康(meloxicam)(MOBIC)、GR 253035(Glaxo Wellcome)；及MK966(Merck Sharp & Dohme)(包括其鹽及衍生物)等。較佳地，彼等為阿斯匹靈、奈普生、布洛芬、吲哚美辛或托美汀。
    「腎上腺皮質類固醇」係指模擬或增強天然產生之腎上腺皮質類固醇之效應之具有類固醇一般化學結構之若干種合成或天然生成之物質中之任何一者。合成腎上腺皮質類固醇之實例包括強的松、潑尼龍(包括甲基潑尼龍，諸如SOLU-甲基潑尼龍琥珀酸鈉)、地塞米松或地塞米松曲安西龍(triamcinolone)、氫化可的松(hydrocortisone)及倍他米松(betamethasone)。本文之較佳腎上腺皮質類固醇為強的松、甲基潑尼龍、氫化可的松或地塞米松。
    「藥物」為治療關節損傷或其症狀或副作用之活性藥。
    術語「醫藥調配物」係指製劑，以該形式使得活性成分之生物活性有效且不含對於調配物投予之個體無法接受之毒性之其他組分。該等調配物無菌。
    「無菌」調配物係無菌的或不含所有活微生物及其孢子。
    「穩定」調配物為其中所有蛋白質在儲存於所欲儲存溫度(例如2至8℃)時基本上維持其物理穩定性及/或化學穩定性及/或生物活性之調配物。較佳地，該調配物在儲存時基本上維持其物理及化學穩定性，以及其生物活性。儲存期通常係根據調配物之所欲儲藏壽命選定。此外，在調配物冷凍(至例如-20℃)及解凍之後，例如在1或多次冷凍及解凍循環之後，該調配物較佳係穩定的。此技術中可取得用於測定蛋白質穩定性之多種分析技術且論述於例如Peptide and Protein Drug Delivery,247-301,Vincent Lee編輯,Marcel Dekker,Inc.,New York,New York,Pubs.(1991)及Jones,A. Adv. Drug Delivery Rev. 10:29-90(1993)中。可於選定溫度下經歷選定的期間測量穩定性。可以多種不同方法定性及/或定量地評估穩定性，包括對聚集物形成之評估(例如，採用尺寸排除層析法、測量濁度，及/或經目視檢測)；使用陽離子交換層析或毛細管區帶電泳評估電荷不均勻度；SDS-PAGE分析以比較還原及完全抗體；評估抗體之生物活性或抗原結合功能；等。
    本文中「穩定劑」為賦形劑，或兩種或多種賦形劑之混合物，其使得醫藥調配物穩定。例如，該穩定劑可防止調配物因冷凍-解凍或其他熱引發之去穩定導致不穩定性。本文之例示性賦形劑包括表面活性劑及胺基酸，諸如精胺酸或甲硫胺酸(包括其衍生物)。
    本文中所用術語「表面活性劑」指醫藥上可接受之表面活性劑。於本發明之調配物中，表面活性劑之量以重量/體積表示之百分率敘述。最常用之重量/體積單位為mg/mL。醫藥上可接受之表面活性劑之適宜實例包括聚氧乙烯-山梨醇酐脂肪酸酯、聚乙烯-聚丙烯二醇、聚氧乙烯硬脂酸酯、聚氧乙烯烷基醚(例如聚氧乙烯單月桂基醚、烷基苯基聚氧乙烯醚(Triton-X))、聚氧乙烯-聚氧丙烯共聚物(泊洛沙姆(Poloxamer)、泊洛尼克(Pluronic))及十二基硫酸鈉(SDS)。最適宜之聚氧乙烯山梨醇酐脂肪酸酯為聚山梨醇酯20(以商標TWEEN 20銷售)及聚山梨醇酯80(以商標TWEEN 80銷售)。最適宜之聚乙烯-聚丙烯共聚物為以名稱PLURONIC F68或POLOXAMER 188銷售之彼等。較佳之聚氧乙烯硬脂酸酯為以商標MYRJTM銷售之彼等。最適宜之聚氧乙烯烷基醚為以商標BRIJTM銷售之彼等。最適宜之烷基酚聚氧乙烯醚為以商標TRITON-X銷售之彼等。
    文中所用術語「緩衝劑」指示藉由其酸/鹼共軛組分作用防止pH變化之醫藥上可接受之緩衝劑。視情況，調配物之pH係於5至7(例如，5.5至6.5)範圍內，更佳為約pH 6，及所使用之緩衝劑使得該調配物達到此所期pH。根據本發明之適宜醫藥上可接受之緩衝劑包括(但不限於)組胺酸緩衝劑、檸檬酸鹽緩衝劑、葡萄糖酸鹽緩衝劑、琥珀酸鹽緩衝劑、乙酸鹽緩衝劑甘胺醯甘胺酸及其他有機酸緩衝劑及磷酸鹽緩衝劑。較佳之緩衝劑包括L-組胺酸或L-組胺酸與L-組胺酸鹽酸鹽與等滲壓劑之混合物及潛在利用悉知於技術中之酸或鹼之pH調整劑。最佳為組胺酸(例如，L組胺酸)。
    「等滲」意指所關注的調配物具有基本上與人類血液相同的滲透壓。等滲調配物大體上具有約250至350 mOsm之滲透壓。等滲壓可採用例如蒸氣壓或冰冷凍型滲透壓計測得。
    根據本發明之「液體調配物」或「水性調配物」指示於至少約2至約8℃之溫度下為液體之調配物。
    術語「凍乾調配物」指示藉由冷凍調配物隨後藉由悉知於技術中之冷凍乾燥方法(例如，市售冷凍乾燥裝置)使冰自冷凍內容物昇華進行乾燥之調配物。該等調配物可於適宜之稀釋劑(諸如水、無菌注射用水、鹽水溶液等)中還原形成適於投予給個體之還原液體調配物。
    「玻尿酸」(簡稱為「HA」且亦稱為「透明質酸」或「透明質酸鹽」)為廣泛分佈於所有結締、上皮及神經組織之陰離子非硫酸化葡萄糖胺聚醣。
    「玻尿酸酶」為分解透明質酸之酶。在人類體內有6種關聯之基因，包括HYALPI(假基因)、HYAL1、HYAL2、HYAL3、HYAL4及PH20/SPAM1。在本文中該術語包括「酸活化」酶(諸如HYAL1)及「中性活化」酶(諸如PH20)。其亦包括含有或不含醣基磷脂醯肌醇錨固體的酶；較佳地，該玻尿酸酶可溶或缺乏錨固體。為了有利於投予治療藥物進入皮下組織、減小間質黏度、可使SC投予之體積較大，及/或增加另一種注射藥物之吸收及分散，醫藥調配物中可包含玻尿酸酶。本文醫藥調配物中玻尿酸酶之特徵為對該調配物中抗-IL-6R抗體之分子完整性沒有不良效應，且同時其改良遞送該抗-IL-6R抗體至全身性循環，其不具有可提供或貢獻於全身性吸收型抗-IL-6R抗體療效之任何性質。亦參見有關於根據本發明之玻尿酸酶之WO 2004/078140、WO 2006/091871及美國專利第7,767,429號。歐盟國家核可之玻尿酸酶產品包括HYALASE。美國核可之動物來源玻尿酸酶產品包括VITRASETM、HYDRASETM及AMPHADASETM。本文中之較佳玻尿酸酶為重組人類PH20。
    「重組人類PH20」(簡稱為「rHuPH20」)係指包含截短型人類PH20胺基酸序列之可溶性中性pH活化酶。其可藉由於分泌過程中自N端移去而提供見於一些胎牛玻尿酸酶製劑中之N端胺基酸序列之35個胺基酸信號肽來合成。較佳地，本文之rHuPH20包含可以CAS註冊編號757971-58-7取得或如以引用的方式明文併入本文之美國專利第7,767,429號所揭示之胺基酸序列，且具有61 kDa之近似分子量。亦參見Frost,G.I.,「Recombinant human hyaluronidase(rHuPH20): an enabling platform for subcutaneous drug and fluid administration」,Expert Opinion on Drug Delivery 4: 427-440(2007))。本文之術語包括購自Halozyme Therapeutics Inc.之rHuPH20(HYLENEX)。
    「皮下投藥裝置」係指諸如針筒、注射器、輸注泵、注射筆、無針式裝置、貼片遞送系統等之裝置，其係適於或設計成以皮下途徑投予藥物或醫藥調配物。於一實施例中，該裝置投予約0.9 mL、1.8 mL或3.6 mL之醫藥調配物。
    「包裝插頁」係用以指示通常包括於治療產品商業包裝內之說明書，其包涵有關適應症、用法、劑量、投藥、禁忌症、欲與包裝產品組合之其他治療產品及/或有關於使用該等治療產品之警示等資訊。
    本文中，「纖維變性疾病」為與在器官及/或組織中產生過量纖維結締組織有關的疾病。本文纖維變性疾病之實例包括：全身性硬化症(硬皮病)、瘢痕疙瘩、肥厚性疤痕、燒傷疤痕、肝纖維化、肝硬化、肺動脈高壓、肺纖維化(包括特發性肺纖維化(IPF))、心臟纖維化、腎纖維化、肝性纖維化等。於一實施例中，該纖維變性疾病為全身性硬化症。
    「全身性硬化症」(SSc)或「硬皮病」為皮膚及組織纖維化、血管病變及針對不同細胞抗原之自體抗體為其基本特徵之複合性及異質性疾病。全身性硬化症之臨床表現範圍可自有限的皮膚受累至嚴重內部器官失能。內臟性器官病理為罹患該疾病之主要因素，且最常見係與腎、食道、心臟及肺有關。一般接受之SSc分類有2種主要亞群：有限的皮膚SSc(lcSSc)及彌散型皮膚SSc(dcSSc)。Gabrielli等人Mechanisms of disease. Scleroderma. N Engl J Med 360:1989-2003(2009)。
    於一實施例中，罹患全身性硬化症之患者已依據基於以下之適用於全身性硬皮病分類之美國風濕病學院(舊稱為美國風濕病協會)標準加以分類：主要標準：近端彌散性(軀幹)硬化症(皮膚緊致、增厚及非凹陷性硬結)；及次要標準：(1)指硬皮病(僅於手指及/或腳趾)、(2)指凹陷疤痕或指墊之本體喪失(指腹喪失)，及(3)雙側基底肺纖維化，其中罹患全身性硬化症之患者應滿足主要標準或3個次要標準中之兩者。參見美國風濕病協會、診斷及治療標準委員會之硬皮病標準小組委員會。適用於全身性硬化症(硬皮病)分類之初期標準。Arthritis Rheum 23:581-90(1980)。
    II.　抗-IL-6R抗體之製備
    本發明之方法及製造物品使用或併有結合人類IL-6R之抗體。用於製造或篩選抗體之IL-6R抗原可為(例如)IL-6R之可溶性形式或其部分(例如，胞外域)，其包含所期抗原決定基。選擇性地，或另外地，於其細胞表面表現IL-6R之細胞可用以產生或篩選抗體。熟習相關技術者明瞭適用於產生抗體之IL-6R之其他形式。
    於一實施例中，該抗體為抗體片段，上文已揭示多種該等片段。
    於另一實施例中，該抗體為全抗體或全長抗體。根據其重鏈之恒定域之胺基酸序列，全抗體可分派為不同類別。全抗體有5種主要類別：IgA、Igd、IgE、IgG及IgM，及彼等中之數者可進一步劃分為亞類別(同型)，例如，IgG1、IgG2、IgG3、IgG4、IgA及IgA2。與抗體之不同類別對應之重鏈恒定域分別稱為α、δ、ε、γ及μ。習知免疫球蛋白不同類別之次單位結構及三維組態。於一較佳實施例中，該抗-IL-6R抗體為IgG1或IgM抗體。
    已知產生抗體之技術且上文於本文件之定義部分提供實例。於一較佳實施例中，該抗體為嵌合、人源化或人類抗體或其抗原結合片段。較佳地，該抗體為人源化全長抗體。
    多種技術可用於測得抗體與IL-6R之結合。此一試驗為用於確定結合人類IL-6R能力之酶聯結免疫吸附試驗(ELISA)。參見：例如，美國專利第5,795,965號。根據本試驗，經IL-6R(例如重組sIL-6R)塗覆之板係與包含抗-IL-6R抗體之樣本一起培養並測定該抗體與該sIL-6R之結合。
    較佳地，該抗-IL-6R抗體係例如抑制IL-6結合至IL-6R而中和IL-6活性。評估該等抑制之一例示性方法揭示於例如美國專利第5,670,373號及第5,795,965號中。根據該方法，評估抗體與IL-6競爭IL-6R之能力。例如，以IL-6R(例如重組sIL-6R)塗覆板、添加包含抗-IL-6R抗體以及經標記IL-6之樣本，並且測定該抗體阻斷經標記IL-6結合至該IL-6R之能力。參見美國專利第5,795,965號。選擇性地，或另外地，IL-6結合至膜結合IL-6R之識別係根據Taga等人J. Exp. Med.,166: 967(1987)之方法進行。使用IL-6-依賴性人類T細胞白血球細胞系KT3確定中和活性之試驗亦可用，參見美國專利第5,670,373號及Shimizu等人Blood 72: 1826(1988)。
    本文抗-IL-6R抗體之非限制性實例包括PM-1抗體(Hirata等人，J. Immunol. 143:2900-2906(1989))、AUK12-20、AUK64-7及AUK146-15抗體(美國專利第5,795,965號)，以及其人源化變異體(包括例如托珠單抗)。參見美國專利第5,795,965號。用於本發明中之再成型人類抗體之較佳實例包括人源化或再成型抗介白素(IL-6)受體抗體(hPM-1或MRA)(參見美國專利第5,795,965號)。
    本文抗體較佳係於經編碼其重鏈及輕鏈之核酸序列轉形之宿主細胞(例如，該宿主細胞已經其中帶有核酸之一或多個載體轉形)中重組產生。較佳之宿主細胞為哺乳動物細胞，最佳為中國倉鼠卵巢(CHO)細胞。
    III.　醫藥調配物
    藉由使具有所需純度之抗體與選用之醫藥上可接受之載劑、賦形劑或穩定劑(Remington's Pharmaceutical Sciences第16版,Osol,A.編輯(1980))混合而製備根據本發明使用之抗體的治療調配物(呈凍乾調配物或水溶液形式)以儲存備用。可接受之載劑、賦形劑或穩定劑於所用劑量及濃度下對接受者無毒，且包括諸如磷酸鹽、檸檬酸鹽及其他有機酸之緩衝劑；抗氧化劑(包括抗壞血酸及甲硫胺酸)；防腐劑(諸如氯化十八烷基二甲基苄基銨；六甲氯胺；氯化苄二甲烴銨、氯化苯銨松寧；酚、丁醇或苄醇；對羥基苯甲酸烷酯，諸如對羥基苯甲酸甲酯或對羥基苯甲酸丙酯；兒茶酚；間苯二酚；環己醇；3-戊醇；及間甲酚)；低分子量(少於約10個殘基)多肽；蛋白質，諸如血清白蛋白、明膠或免疫球蛋白；諸如聚乙烯吡咯啶酮之親水性聚合物；諸如甘胺酸、麩胺醯胺酸、天冬醯胺酸、組胺酸、精胺酸或離胺酸之胺基酸；單醣、二醣及其他碳水化合物，包括葡萄糖、甘露糖或糊精；諸如EDTA之螯合劑；諸如蔗糖、甘露醇、海藻糖或山梨糖醇之糖；諸如鈉之鹽成形相對離子；金屬錯合物(例如Zn-蛋白錯合物)；及/或諸如TWEENTM、PLURONICSTM或聚乙二醇(PEG)之非離子表面活性劑。
    本文調配物亦可視需要包含一種以上之活性化合物，較佳係指不會不利影響彼此之具有互補活性之活性化合物。例如，該等藥物之類型及有效量係取決於調配物中存有之抗體的量及個體之臨床參數。該等例示性藥物述於下文中。
    活性成分亦可包埋於例如分別藉由凝聚技術或界面聚合(例如羥甲基纖維素或明膠-微膠囊及聚-(甲基丙烯酸甲酯)微膠囊)製得之微膠囊、於膠質藥物遞送系統(例如，脂質體、白蛋白微球體、微乳液、奈米顆粒及奈米膠囊)或巨溶液中。該等技術揭示於Remington's Pharmaceutical Sciences第16版，Osol,A.編輯(1980)中。
    可製得持續釋放之製劑。持續釋放之製劑之適宜實例包括含抗體之固體疏水性聚合物之半通透性基質，該基質係呈成型物件(例如膜或微膠囊)之形式。持續釋放之基質之實例包括聚酯、水凝膠(例如，聚(2-羥乙基甲基丙烯酸酯)或聚(乙烯醇))、聚乳酸交酯(美國專利第3,773,919號)、L-麩胺酸與γ-乙基-L-麩胺酸酯之共聚物、不可降解之乙烯-乙酸乙烯酯、可降解之乳酸-乙醇酸共聚物(諸如LUPRON DEPOTTM(由乳酸-乙醇酸共聚物及乙酸利普安(leuprolide acetate)組成之可注射微球體))及聚-D-(-)-3-羥基丁酸。
    欲用於活體內投藥之調配物必須係無菌的。經濾過無菌過濾膜能輕易實現。
    於一實施例中，根據本發明之該含抗-IL-6R抗體之液體調配物包含高濃度之抗-IL-6R抗體，較佳50至300 mg/mL，更佳100至300 mg/mL，又更佳120至250 mg/mL，及又更佳150至200 mg/mL(例如約180 mg/mL)之抗-IL-6R抗體。
    於一實施例中，具有高抗-IL-6R抗體濃度之調配物包含精胺酸及/或甲硫胺酸於調配物中作為穩定劑或賦形劑。
    至於用於本發明中之精胺酸，可使用精胺酸化合物本身、其衍生物及其鹽中之任一者。L-精胺酸及其鹽為較佳。至於用於本發明中之甲硫胺酸，可使用甲硫胺酸化合物本身、其衍生物及其鹽中之任一者。較佳為L-甲硫胺酸及其鹽。假若在根據本發明之該含抗體液體調配物包含精胺酸且不包含甲硫胺酸之情況下，則精胺酸之濃度較佳為50至1500 mM，更佳為100至1000 mM，又更佳為200至700 mM。假如在根據本發明之該含抗體液體調配物包含精胺酸及甲硫胺酸之情況下，則精胺酸及甲硫胺酸之總濃度較佳為50至1200 mM，例如：較佳地，精胺酸濃度為40至1000 mM及甲硫胺酸濃度為10至200 mM；更佳地，精胺酸濃度為50至700 mM及甲硫胺酸濃度為10至100 mM；及又更佳地，精胺酸濃度為100至300 mM，及甲硫胺酸濃度為10至50 mM。
    緩衝液係使用維持溶液pH之物質之緩衝劑製得。於根據本發明之含高濃度抗體之液體調配物中，調配物之pH較佳為5至7，更佳為5.5至6.5，最佳為pH 6。可用於本發明中之緩衝劑為可調整pH於該範圍內且為醫藥上可接受之緩衝劑。熟悉此技術者已知此種緩衝劑，其實例包括無機鹽，諸如磷酸鹽(鈉或鉀)及碳酸氫鈉；有機酸鹽，諸如檸檬酸鹽(鈉或鉀)、乙酸鈉及琥珀酸鈉；及酸，諸如磷酸、碳酸、檸檬酸、琥珀酸、蘋果酸及葡萄糖酸。此外，亦可使用Tris緩衝劑、古氏緩衝劑(Good's buffers)(諸如MES、MOPS及HEPES)、組胺酸(例如組胺酸鹽酸鹽)及甘胺酸。該緩衝劑較佳為組胺酸緩衝劑或甘胺酸緩衝劑，且組胺酸緩衝劑為特佳。緩衝液之濃度通常為1至500 mM，較佳為5至100 mM，更佳為10至20 mM。若使用組胺酸緩衝劑，緩衝液包含濃度較佳5至25 mM，更佳10至20 mM之組胺酸。
    根據本發明之調配物可進一步包含表面活性劑。表面活性劑之典型實例包括非離子表面活性劑，例如山梨醇酐脂肪酸酯(諸如山梨醇酐單辛酸酯、山梨醇酐單月桂酸酯及山梨醇酐單棕櫚酸酯)；甘油脂肪酸酯(諸如甘油單辛酸酯、甘油單肉豆蔻酸酯及甘油單硬脂酸酯)；聚甘油脂肪酸酯(諸如十甘油單硬脂酸酯、十甘油二硬脂酸酯及十甘油單亞麻油酸酯)；聚氧乙烯山梨醇酐脂肪酸酯(諸如聚氧乙烯山梨醇酐單月桂酸酯、聚氧乙烯山梨醇酐單油酸酯、聚氧乙烯山梨醇酐單硬脂酸酯、聚氧乙烯山梨醇酐單棕櫚酸酯、聚氧乙烯山梨醇酐三油酸酯及聚氧乙烯山梨醇酐三硬脂酸酯)；聚氧乙烯山梨糖醇脂肪酸酯(諸如聚氧乙烯山梨糖醇四硬脂酸酯及聚氧乙烯山梨糖醇四油酸酯)；聚氧乙烯甘油脂肪酸酯(諸如聚氧乙烯甘油單硬脂酸酯)；聚乙二醇脂肪酸酯(諸如聚乙二醇二硬脂酸酯)；聚氧乙烯烷基醚(諸如聚氧乙烯十二烷基醚)；聚氧乙烯聚氧丙烯烷基醚(諸如聚氧乙烯聚氧丙烯二醇醚、聚氧乙烯聚氧丙烯丙醚及聚氧乙烯聚氧丙烯十六烷基醚)；聚氧乙烯烷基苯基醚(諸如聚氧乙烯壬基苯基醚)；聚氧乙烯硬化蓖麻油(諸如聚氧乙烯蓖麻油及聚氧乙烯硬化蓖麻油(聚氧乙烯氫化蓖麻油))；聚氧乙烯蜂蠟衍生物(諸如聚氧乙烯山梨糖醇蜂蠟)；聚氧乙烯羊毛脂衍生物(諸如聚氧乙烯羊毛脂)；具有HLB為6至18之表面活性劑(諸如聚氧乙烯脂肪醯胺，例如聚氧乙烯硬脂醯胺)；陰離子表面活性劑(例如具有C10-C18烷基之烷基硫酸鹽，諸如十六烷基硫酸鈉、月桂基硫酸鈉及油醯基硫酸鈉)；聚氧乙烯烷基醚硫酸鹽，其中所加環氧乙烷單元之平均莫耳數為2至4個及烷基之碳原子數為10至18個(諸如聚氧乙烯月桂基硫酸鈉)；具有C8-C18烷基之烷基磺基琥珀酸鹽(諸如月桂基磺基琥珀酸鈉)；天然表面活性劑，諸如卵磷脂及甘油磷脂；鞘磷脂(諸如神經鞘磷脂)；及C12-C18脂肪酸之蔗糖酯。該等表面活性劑可個別地添加於本發明調配物中，或該等表面活性劑中之兩者或更多者可組合添加。
    較佳之表面活性劑為聚氧乙烯山梨醇酐脂肪酸酯及聚氧乙烯聚氧丙烯烷基醚，及尤佳為聚山梨醇酯20、21、40、60、65、80、81及85及泊洛尼克(Pluronic)類表面活性劑，及最佳為聚山梨醇酯20及80及泊洛尼克F-68(Poloxamer 188)。
    添加至根據本發明之抗體調配物之該(等)表面活性劑的量一般為0.0001至10%(w/v)，較佳為0.001至5%，更佳為0.005至3%。
    於一實施例中，根據本發明之該調配物包含：(a)抗-IL-6受體抗體；(b)緩衝劑(例如，組胺酸緩衝劑)；(c)作為穩定劑之一或多種胺基酸(例如，精胺酸及/或甲硫胺酸)；及(d)一或多種表面活性劑。
    於一實施例中，該調配物額外係以可投予較高體積之藥品及/或可增強皮下投予之抗-IL-6R抗體吸收進入經由該調配物治療之患者之全身性循環之量包含一或多種玻尿酸酶(例如rHuPH20)。
    根據本發明之該實施例，提供一種醫藥組合物，其包含：數量約100 mg/mL至約300 mg/mL(例如180 mg/mL)之抗-IL-6R抗體(例如，托珠單抗)及數量約1,400至約1,600 U/mL(例如約1,500 U/mL)之玻尿酸酶。較佳地，該組合物進一步包含緩衝劑(例如，其中該緩衝劑為組胺酸，pH 5.5至6.5)及/或一或多種穩定劑(例如甲硫胺酸、精胺酸及聚山梨醇酯)。
    調配物中該玻尿酸酶之濃度係以足以達到增加共投予之抗-IL-6R抗體之分散及吸收之量提供。玻尿酸酶之有效量較佳為約1,000至16,000 U/ml，其中，基於100,000 U/mg之假定比活性，該量係對應於約0.01 mg至0.15 mg蛋白。調配物中該玻尿酸酶之較佳濃度為約1,400 U/mL至1,600 U/mL，最佳為約1,500 U/mL之濃度。
    該玻尿酸酶可源自動物、人類樣本或基於重組DNA技術製得。最佳為重組人類PH20(rhPH20)。
    較佳地，該調配物具等滲性。
    IV.抗-IL-6R抗體之治療用途
    於一態樣中，本發明提供一種治療患者之IL-6-介導病症之方法，該方法包括皮下投予抗-IL-6受體(IL-6R)抗體給該患者，其中該抗-IL-6R抗體係以每劑量(例如，每周，每2週，或每10日)162 mg之固定劑量投予。
    欲於本文治療之IL-6-介導病症之實例包括：自體免疫疾病、骨質疏鬆症、瘤形成、老化、類風濕性關節炎(RA)、幼年特發性關節炎(JIA)(包括全身性JIA(sJIA)及多關節型JIA(pcJIA))、牛皮癬關節炎、卡所門氏病、克隆氏病、多發性骨髓瘤、風濕性多肌痛、腎小球腎炎、漿細胞瘤或漿細胞增多症、骨髓瘤(包括多發性骨髓瘤)、高免疫球蛋白血症、貧血症、腎炎(諸如腎小球系膜增生性腎炎)、惡病質(包括癌性惡病質)、腫瘤、T細胞介導疾病(例如葡萄膜炎、慢性甲狀腺炎、遲發型過敏、接觸性皮膚炎、或異位性皮膚炎)、狼瘡(包括狼瘡性腎炎及全身性紅斑狼瘡)、發炎性腸病(包括克隆氏病及潰瘍性結腸炎)、胰腺炎、牛皮癬、骨關節炎、成年發作型斯蒂爾病、間皮瘤、血管炎、胰島移植(例如胰腺胰島移植)、心肌梗塞(心臟衰竭、缺血誘發性嚴重心律不整)、心臟移植、前列腺癌、脈絡膜新血管生成(例如與老化相關之黃斑變性、特發性脈絡膜新血管生成、近視性脈絡膜新血管生成)、肌萎縮、慢性排斥、眼炎性疾病(例如全葡萄膜炎、前葡萄膜炎、中間葡萄膜炎、鞏膜炎、角膜炎、眼窩炎症、視神經炎、乾眼、糖尿病性視網膜病、增生性玻璃體視網膜病、手術後炎症)、移植物抗宿主疾病(GVHD)、纖維變性疾病(諸如全身性硬化症)、巨細胞動脈炎(GCA)、僵直性脊椎炎、及高安氏動脈炎(TA)、結節性動脈炎等。
    於一實施例中，該IL-6-介導病症為類風濕性關節炎。
    於一實施例中，該IL-6介導病症為幼年特發性關節炎(JIA)。
    於一實施例中，該IL-6介導病症為全身性JIA(sJIA)。
    於一實施例中，該IL-6介導病症為多關節型JIA(pcJIA)。
    於一實施例中，該IL-6介導病症為全身性硬化症。
    於一實施例中，該IL-6介導病症為巨細胞動脈炎(GCA)。
    於一實施例中，該IL-6介導病症為牛皮癬關節炎。
    於一實施例中，該IL-6介導病症為葡萄膜炎。
    於一實施例中，待治療之患者患有類風濕性關節炎，且該等患者包括DMARD不適當反應患者、TNF-抑制劑不適當反應患者、未經甲胺喋呤(MTX)治療或已停用MTX之患者、患有活動性疾病之患者、患有中度至重度RA之患者等。
    於一實施例中，該方法包括皮下投予托珠單抗給患者而治療患者之類風濕性關節炎，其中托珠單抗係以每週或每2週每劑量162 mg之固定劑量投予。視情況，該患者額外係藉由一或多種非生物疾病改善抗風濕藥物(DMARD)(諸如甲胺喋呤等)治療。
    本發明亦有關於一種藉由每2週皮下投予固定劑量162 mg之抗-IL-6R抗體給患者而抑制類風濕性關節炎(RA)患者之結構關節損傷進展之方法。根據該方法，結構關節損傷可在第24週(或6個月)及/或第48週(或1年)進行評估且發現受到抑制(例如，相對於未經抗-IL-6R抗體治療之患者)。
    本發明另外提供一種治療患者之IL-6-介導病症(諸如RA)之方法，該方法包括皮下投予抗-IL-6R抗體(例如托珠單抗)及玻尿酸酶(例如rhPH20)給該患者，其中該抗-IL-6R抗體係以每劑量324 mg或每劑量648 mg之固定劑量投予。較佳地，該固定劑量以每4週或每月1次之方式投予。視情況，該抗-IL-6R抗體及玻尿酸酶係經共同調配或組合成可皮下投予給患者之單一醫藥組合物。
    根據本發明，該抗-IL-6R抗體可與玻尿酸酶(諸如rHuPH20)一起投予。該rHuPH20之最終劑量係取決於所投予調配物之體積。所投予玻尿酸酶之例示性劑量係於1,000至10,000 U(例如，約1,350 U，約2,700 U，或約5,400 U)範圍內。例如，1,350 U之rHuPH20係以0.9 mL投予；2,700 U之rHuPH20係以1.8 mL投予；或5,400 U之rHuPH20係以3.6 mL投予。抗-IL-6R抗體及玻尿酸酶可以相同或不同調配物形式同時或依序地進行投予。較佳地，該抗體及該酶係經共同調配且例如藉由單SC投藥裝置同時投予。
    於一實施例中，該抗-IL-6R抗體(例如托珠單抗)係以有效治療幼年特發性關節炎(JIA)之量皮下投予給患有JIA的患者。
    於一實施例中，該患者患有全身性JIA(sJIA)。假若sJIA患者體重<30公斤，則患者係視情況以每週162 mg抗體(例如托珠單抗)治療，及假若患者體重<30公斤，則每10(±1)日以162 mg抗體(例如托珠單抗)治療。於一替代性實施例中，體重<30公斤之sJIA患者係以每週或每2週162 mg抗體(例如托珠單抗)治療。於又一實施例中，體重<30公斤之sJIA患者係以每週108 mg抗體(例如托珠單抗)治療。
    於另一實施例中，患者患有多關節型(pcJIA)。該患者係視情況每2週以162 mg抗體(例如托珠單抗)治療。
    於另一實施例中，該抗-IL-6R抗體係以有效治療纖維變性疾病之量皮下投予給患有纖維變性疾病(諸如全身性硬化症)之患者。在病症為全身性硬化症之情況下，相對於安慰劑，該治療可視情況改善皮膚硬化症(例如，如按照修訂之Rodnan皮膚得分(mRSS)評定)、改善身體功能(例如，如按照硬皮病健康評估問卷-失能指數(HAQ-DI)評定)，及/或減慢器官損傷進展。就纖維變性疾病(諸如全身性硬化症)治療而言，該抗體(例如托珠單抗)係視情況以每劑量(例如，每週或每2週)162 mg之固定劑量投予。
    於另一實施例中，該抗-IL-6R抗體係以有效治療巨細胞動脈炎(GCA)之量進行皮下投予以治療GCA。視情況，該抗體係以每劑量(例如，每週或每2週)162 mg之固定劑量投予給該GCA患者。視情況，該GCA患者進一步係以初始(短)期方式或腎上腺皮質類固醇治療。GCA之該治療可減輕GCA之徵兆及症狀、維持臨床緩解，及/或減少或停止腎上腺皮質類固醇於GCA患者之使用。本文之GCA包括視情況呈現於成年患者中之新發病型GCA及難治癒型GCA。
    於本文所有方法之一實施例中，除了抗-IL-6R抗體(視需要與玻尿酸酶共調配)之外沒有投予其他藥物給患者以治療IL-6-介導病症。
    於本文所有方法任一者之另一實施例中，吾人可連同抗-IL-6R抗體投予有效量之一或多種治療該病症之其他藥物給個體。其他藥物可為一或多種藥物，且包括(例如)免疫抑制劑、非類固醇消炎藥(NSAID)、改善疾病抗風濕藥物(DMARD)、甲胺喋呤(MTX)、抗B細胞表面標記抗體、抗CD20抗體、利妥昔單抗、TNF抑制劑、腎上腺皮質類固醇及共刺激調節劑或其任一種組合。
    該等其他藥物之實例包括免疫抑制劑(諸如米托蒽醌(mitoxantrone)()、甲胺喋呤、環磷醯胺、苯丁酸氮芥、來氟米特及硫唑嘌呤)、靜脈內免疫球蛋白(γ-球蛋白)、淋巴細胞消除療法(例如，米托蒽醌、環磷醯胺、CAMPATHTM抗體、抗CD4、克拉屈濱(cladribine)、具有至少2個包含經自體反應性B細胞Ig受體特異地識別之去免疫化自體反應抗原或其片段之結構域之多肽建構體(WO 2003/68822)、全身體輻射、骨髓移植)、整合素拮抗劑或抗體(例如，LFA-1抗體(諸如購自Genentech之依法利柱單抗(efalizumab)/)或α-4整合素抗體(諸如獲自Biogen之那他珠單抗(natalizumab)/)或如上所知之其他)、諸如腎上腺皮質類固醇之類固醇(例如，潑尼龍、甲基潑尼龍(諸如適於注射之SOLU-MEDROLTM甲基潑尼龍琥珀酸鈉)、諸如低劑量強的松、地塞米松或糖皮質激素之強的松(例如，藉由關節注射，包括全身性腎上腺皮質類固醇療法)、非淋巴細胞消除免疫抑制療法(例如，MMF或環孢黴素)、「士他汀(statin)」類膽固醇降低藥(其包括西立伐他汀(cerivastatin)(BAYCOLTM)、氟伐他汀(fluvastatin)(LESCOLTM)、阿托伐他汀(atorvastatin)(LIPITORTM)、洛伐他汀(lovastatin)(MEVACORTM)、普伐他汀(pravastatin)(PRAVACHOLTM)及辛伐他汀(simvastatin)(ZOCORTM))、雌二醇、睪固酮(視情況，為高劑量；StuVe等人Neurology 8:290-301(2002))、雄激素、激素替代療法、TNF抑制劑(諸如針對TNF-α之抗體)、DMARD、NSAID、血漿除去或血漿交換、曲美普林-美坐磺胺(trimethoprim-sulfamethoxazole)(BACTRIMTM、SEPTRATM)、黴酚酸嗎啉乙酯、H2-阻斷劑或質子泵抑制劑(採用潛在致潰瘍性免疫抑制療法過程中)、左旋甲狀腺素、環孢黴素A(例如SANDIMMUNE)、生長抑素類似物、DMARD或NSAID、諸如抗體之細胞素拮抗劑、抗代謝物、免疫抑制劑、復健手術、放射碘、甲狀腺切除、BAFF拮抗劑(諸如BAFF或BR3抗體或免疫黏著素)、抗-CD40受體或抗-CD40配體(CD154)、B-細胞拮抗劑或抗體，包括抗-CD20抗體(諸如利妥昔單抗或奧法木單抗)；IL-1阻斷劑，諸如rHUIL-1Ra(Anakira,Amgen-Synergen)及噻洛芬酸I-1B抑制劑(Hoechst)；及共刺激調節劑，諸如CTLA-4-Ig融合蛋白(阿巴西普(abatacept))(Bristol-Myers Squibb)；恩莫單抗(enlimomab)(抗-ICAM-1單株抗體)；CDO-855(人源化抗體，其特異地結合至第II類MHC複合物區，Celltech)；CH-3298(Chiroscience)；阿西美辛(acemetacin)(Merck)；GW353430(抗-CD23單株抗體，Glaxo Wellcome)；GR 252025(COX02抑制劑，Glaxo Wellcome)；4162W94(抗-CD4人源化抗體；Glaxo Wellcome)；硫唑嘌呤(DMARD，Glaxo Welcome)；青黴胺及非諾洛芬(fenoprofen)(Eli Lilly)；等。
    視情況，第二或其他藥物係選自由非生物性DMARD、NSAID及腎上腺皮質類固醇組成之群。
    如前述於本文之該等其他藥物一般係以相同劑量且藉由如前文所採用之投藥途徑或以約1至99%之目前所用劑量來使用。假若該等其他藥物係以整體形式使用，則較佳地，相較於假若不存有第一藥物之情況(尤其係隨後的劑量超過第一藥物之初始劑量)，彼等係以較低的量使用，以消除或減小因此引起之副作用。
    其他藥物之組合投予包括使用不同的調配物或單一醫藥調配物進行共投予(同時投予)，以及以任一順序連續投予，其中，較佳地有一時間段，同時兩種(或所有)活性劑(藥物)同時發揮其生活活性。
    於一實施例中，在投予SC劑量之前或之後，可藉由經靜脈內投予之抗-IL-6R抗體治療患者。
    V.　製造物品
    於本發明之另一實施例中，提供包含適用於治療上述IL-6-介導病症之物質之製造物品。特定言之，本發明提供一種包括皮下投藥裝置之製造物品，其遞送固定劑量之抗-IL-6受體(IL-6R)抗體給患者，其中該固定劑量係選自由162 mg、324 mg及648 mg抗-IL-6R抗體組成之群。較佳地，該抗-IL-6R抗體為托珠單抗。較佳地，該裝置中的抗體濃度為150至200 mg/mL，例如180 mg/mL。針筒中之該抗體較佳係已調配於緩衝劑(例如，組胺酸，pH 6)及其他賦形劑(諸如甲硫胺酸、精胺酸及聚山梨醇酯)中以使其以穩定的醫藥調配物形式提供於針筒中。視情況，玻尿酸酶(諸如rHuPH20)係以例如約1,400 U/mL至約1,600 U/mL(例如約1,500 U/mL)之量包含於調配物中。視情況，該裝置遞送0.9 mL、1.8 mL或3.6 mL調配物給個體。
    適用於SC遞送之裝置包括：針筒(包括經預先充填之針筒)；注射器(例如INJECT-EASETM及GENJECTTM注射器)；輸注泵(諸如(例如)Accu-ChekTM)；注射筆(諸如GENPENTM)；無針式裝置(例如MEDDECTORTM及BIOJECTORTM)；自動注射器、皮下貼片遞送系統等。
    視情況，該製造物品進一步包括包含有關治療個體之IL-6-介導病症(例如RA)的說明之包裝插頁，其中該說明顯示以揭示於本文之抗體之治療法來治療IL-6-介導病症，且視情況抑制結構關節損傷進展(例如，於RA患者中)。
    藉由以下非限制性實例例示本發明之其他細節。本說明書中之所有引用內容係以引用的方式明文併入本文中。 實例1鑑定用於皮下(SC)投予之抗-IL-6R抗體的固定劑量之臨床研究
    基於4個1/2期研究(包括2個針對健康個體之1期研究(WP18097及BP22065)、1個針對日本RA患者之1/2期研究(MRA227)及1個針對高加索RA患者之1b期研究(NP22623))之結果，選擇每週皮下投予(SCQW)162 mg抗-IL-6R抗體(托珠單抗，TCZ)。關於該等SC研究及取得數據進行比較之4個研究之其他細節示於表1中。 表1-SC投予TCZ給健康個體及RA患者後之臨床藥理學研究
    該等研究使用包含180 mg/mL TCZ然不含玻尿酸酶之TCZ調配物(參見實例4中之表2)。
    於日本RA研究MRA227中，所有(32位)患者係隨機參與3組研究組中之一者：81 mg SC Q2W/QW、162 mg SC Q2W及162 mg SC QW。於高加索RA研究NP22623中，總計29位患者係隨機參與2組治療組中之一者：162 mg SC Q2W(N=15)及162 mg SC QW(N=14)。
    自兩個RA患者研究而來的觀察數據構成建立劑量基本原理之主要基礎。
    選擇此162 mg QW劑量療程是由3個主要因素所驅使：
    ●　對於162 mg QW而言，sIL-6R-結合TCZ複合物(TCZ作用機制之PD生物標誌；Nishimoto等人，Blood 112(10):3959-3964(2008)相較於所測試之其他SC劑量療程較快速地增加並達到較大的量值(圖1)
    ●　相較於所測試之其他SC劑量療程，利用162 mg QW之CRP較快速地且一致地減少(圖2)
    ●　SC治療組之安全性型態並未顯示彼此不同或不同於8 mg/kg IV Q4W。
    ○　一般而言，所測試之SC劑量療程於MRA227及NP22623研究中耐受性良好。
    ○特別地，SC治療組中無死亡例及僅有1例SAE(腎盂腎炎)。
    ○對於8 mg/kg IV Q4W而言，假若平均暴露量(AUC，C最大)大體上比SC劑量療程中之任一者較高，預期162 mg QW之安全性型態係類似於8 mg/kg IV者(圖4)。 sIL-6R
    圖1展現於SC及IV療程兩者之後之sIL-6R曲線。接受162 mg QW之RA患者之sIL-6R曲線最接近地反映利用8 mg/kg IV Q4W所觀察者，就快速性及增加的量值而言。所測試之其他劑量療程(81 mg Q2W/QW或162 mg Q2W)無法達到相當於8 mg/kg IV Q4W之水平。 CRP
    圖2顯示RA患者在162 mg SC QW及8 mg/kg IV Q4W劑量療程之後之CRP曲線。162 mg QW具有所測試SC劑量療程中最快速及持續減少之CRP水平。 DAS28-ESR
    相較於所測試之其他SC劑量療程，採用162 mg SC QW之疾病活動性(如DAS28-ESR測得)顯示較快速地自基線減小並達較大的量值(圖3)。 安全性：觀察到的數據
    在4種TCZ SC研究中報導無死亡例且僅有1例SAE(於81 mg劑量組中，腎盂腎炎)。針對健康個體或RA患者在單或多SC劑量之後觀察到的AE大體上係與於3期RA IV研究中觀察到的AE之類型及嚴重度一致。NP22623之數據無法證實162 mg QW與Q2W劑量組間的AE曲線有差異。均接受SC TCZ之日本RA及高加索RA患者之實驗室值平均變化量值類似於IV程序之RA患者之量值。1位接受162 mg QW之日本RA患者經歷嗜中性球減少症且劑量係減少至162 mg Q2W。1位接受81 mg Q2W之患者經歷嗜中性球減少症且在第11週轉為81 mg QW時無進一步給藥。SC注射一般具良好的耐受性。相較於皮下安慰劑注射，並未感覺SC注射較疼痛。
    於研究MRA227中，測得162 mg QW組之所有患者對抗-TCZ抗體均不顯示陽性。較低劑量組中之4位患者為抗-TCZ抗體陽性(均來自於81 mg QW/Q2W劑量組，於TCZ投予之前為1位患者)；5位患者為抗-TCZ IgE抗體陽性(81 mg Q2W/QW劑量組中之3位患者及162 mg Q2W劑量組中之2位患者)。於帶有陽性抗體測試之患者中，於基線時顯示陽性之患者經歷第1級濕疹，此點認為係無關的(食物過敏)，1位患者經歷第1級蕁麻疹，及另一位患者經歷注射部位青腫。針對抗-TCZ抗體測試為陽性之患者之「皮膚及皮下組織」及「一般病症及投藥部位皮膚健康狀態」類別未記述其他AE。 PK-安全性關係
    分別在目視檢測研究MRA227及LRO301之SC及IV療程之間之穩態PK曲線時，相較於162 mg QW SC療程，利用8 mg/kg IV療程大體上顯示較高的暴露量(平均AUC，C最大)(圖4)。例外係平均C低谷，162 mg QW療程產生較8 mg/kg IV療程高之水平(分別為第15週時為26±15 μg/mL及在第16週時為16±11 μg/mL)。其他較低劑量組無法於穩態下達到類似於8 mg/kg IV之C低谷。162 mg SC療程之C低谷之個體間可變性高(58%)。據預期，由於8 mg/kg IV Q4W劑量療程之暴露量大體上係高於SC劑量療程的任一者，因此，162 mg SC QW之安全性曲線係類似於8 mg/kg IV Q4W之安全性曲線。
    不考慮體重，針對所有RA患者投予單一固定劑量(162 mg QW劑量)。本方式係受到以下事實支持：即使在證實使用固定劑量因各種體重引起之暴露量差值之後，已觀察到的利用162 mg QW劑量療程之所有3種範疇(C最大，C低谷及AUC)之最高暴露量係於已針對IV程序所述之範圍內。
    另外，此方式係受到分析源自IV程序之安全性數據(SAE、AE、實驗室)支持。TCZ暴露量與不良事件(按類別)(及特定言之「感染及傳染」及「皮膚及皮下組織」類別之最常發生之不良事件)之發生率之間並沒有明顯的關係。TCZ暴露量與嚴重不良事件發生率之間無明顯的關係。除了嗜中性球減少症之外，隨著暴露量增加實驗室異常發生頻率並無明顯增加。於較高TCZ暴露量範圍內，略較大比例之患者經歷第3級或更高級嗜中性球減少症事件。此外，於較高TCZ暴露量範圍內，發生單一第3級血小板減少症事件。關於甘油三酸酯、總膽固醇及LDL-膽固醇濃度，略較大比例之患者於較高TCZ暴露量範圍內濃度逐漸增加。總而言之，此等數據顯示使用固定劑量療程係可接受的。
    總言之，已基於以下選擇162 mg SC QW劑量療程：1)162 mg SC QW之sIL-6R-結合TCZ複合物較快速地增加並達到就162 mg SC QW而言較高之量值，最類似於所測試之劑量療程的8 mg/kg IV Q4W；2)相較於所測試之其他SC劑量療程，使用162 mg SC QW時CRP較快速地且持續地減小；3)SC治療組之安全性曲線未顯示彼此不同或不同於8 mg/kg IV Q4W；及4)假設8 mg/kg IV Q4W之總暴露量大體上高於所測試SC劑量療程之任一者，162 mg SC QW之安全性曲線應類似於8 mg/kg IV Q4W。 實例2用於RA之SC抗-IL-6受體抗體之臨床研究
    此為針對目前對可包含一或多種抗-TNF生物劑之穩定劑量DMARD具不適當反應之患有中度至重度活動性RA之患者的3期2組2年隨機雙盲雙虛擬主動控制平行組多中心試驗。可在第24週評估主要評估指標(endpoint)。本實例之總體設計示於圖5中。該調配物為如實例1之調配物。
    可於基線隨機隨訪前至多21天時(或至多56天時，假設要求清除期超過21天)進行篩選隨訪。患者合格性於篩選及基線隨訪時決定，患者於該基線隨機化。先前抗-TNF治療不成功之患者的數量欲限制在總研究群組之約20%。 納入標準
    1.　年齡18歲
    2.　類風濕性關節炎持續6個月，依據1987年修訂的美國風濕病學院(ACR；先前之美國風濕病協會)標準確診
    3.　於篩選及基線時，腫脹關節數(SJC)4(66關節數)及壓痛關節數(TJC)4(68關節數)。
    4.於隨機化之前，已停用伊那西普歷時2週，停用英利昔單抗、賽妥株單抗、戈利木單抗、阿巴西普或阿達木單抗歷時8週，停用阿那白滯素(anakinra)歷時1週。
    5.基線之前，已以穩定劑量接受准許之DMARD歷時至少8週。
    6.於篩選時，CRP1 mg/dL(10 mg/L)或ESR28 mm/hr。
    7.假若在基線之前使用穩定劑量療程歷時4週，准許口服腎上腺皮質類固醇(10 mg/日強的松或等效物)及NSAID(最高達最大建議劑量)。
    於雙盲期間，在基線隨訪時，患者係以1：1比隨機化接受每週TCZ 162 mg SC及安慰劑IV Q4W(A組)，或TCZ 8 mg/kg IV Q4W與安慰劑SC QW(B組)歷時24週。在所有患者均期滿24週時，進行初級分析。
    在第24週，所有患者再隨機化以進行開放標示期如下：
    ● A組：患者係以11：1比再隨機化接受每週TCZ 162 mg SC(A1組)或每4週8 mg/kg IV(A2組)。
    ● B組：患者係以2：1比再隨機化接受每4週8 mg/kg IV(B1組)或每週TCZ 162 mg SC(B2組)。
    在雙盲研究治療之第一次投藥之前(基線隨訪)，患者自述結果及療效評估應在24小時(若需要則允許至多72小時)內進行。在第25週開放標示期進行第一次治療之前於第24週及第25週之間有1週的投藥中斷期。
    療效參數於基線、第2週、第4週接著每4週直到第24週然後於第37、49、73及97週或早期退出(WD)隨訪時進行評估。
    各治療組容許在開始投放TCZ之前開始以非生物性DMARD、腎上腺皮質類固醇及/或NSAID實施背景療法。於核心研究期間(長達第24週)，NSAID、腎上腺皮質類固醇及非生物性DMARD之劑量應保持穩定。然而，假若因安全原因之需要，則可容許縮短該等治療。 療效評估ACR20
    結果量測及其改善定義之美國風濕病學院(ACR)核心套組於SJC及TJC兩者以及5個其他參數(醫師對疾病活動性的全面評估、患者疾病活動性的全面評估、患者的疼痛評估、HAQ及急性期反應物(CRP或ESR))中之3者相較於基線改善20%。
    達到ACR50要求該等參數改善50%及達到ACR70要求改善70%。 疾病活動性得分28(DAS28)-ESR
    DAS28為用於測定RA疾病活動性之組合指數。該指數包括腫脹及壓痛關節數、急性期反應(ESR或CRP)及一般健康狀態。對於該研究，ESR可用以計算DAS28得分。該指數係利用下式進行計算：
    DAS28=0.56×(TJC28)+0.28×(SJC28)+0.36×ln(ESR+1)+0.014×GH+0.96
    其中，TJC28=在28節關節之壓痛關節數，SJC28=在28節關節之腫脹關節數，ln=自然對數，ESR=紅血球沉降率(mm/hr)，及GH=一般健康狀態，即患者的疾病活動性全面評估(100-mm VAS)。DAS28標度為0至10，其中得分較大表示疾病活動性較高。 ACR-混合
    ACR-混合為組合ACR核心參數之改善%與ACR20、ACR50或ACR70狀態之量測。
    吾人預期，基於以上療效標準之任何一項或多項，相較於每4週靜脈內(IV)投予8 mg/kg TCZ，揭示於本實例中之每週皮下(SC)投予162 mg TCZ之治療具有相當之安全性及療效。 實例3用於抑制關節損傷進展之抗-IL-6R抗體SC
    此為針對目前對可包含一或多種抗-TNF-α劑之DMARD具不適當反應之患有中度至重度活動性RA之患者進行的3期2組2年隨機雙盲安慰劑控制平行組多中心試驗。可在第24週評估主要評估指標。
    總體設計示於圖6中。可於基線隨機隨訪前至多21天時(或至多56天時，假設要求清除期超過21天)進行篩選隨訪。患者合格性於篩選及基線隨訪時決定。患者於基線時隨機化。先前抗-TNF-α治療不成功之患者的數量限制在總研究群組之約20%。該調配物為如實例1之調配物。該調配物係使用經預先充填之針筒(PFS)或自動注射(AI)裝置投予。 TCZ Q2W投藥
    於本研究中，162 mg TCZ係每2週(Q2W)而非每週(QW)投予。相較於採用162 mg SC QW所觀察到的反應，162 mg SC Q2W顯示係較低的SC劑量選擇，如下所述，較低SC劑量增加sIL-6R-結合TCZ複合物、達到CRP標準化且使得DAS-ESR自基線減小。此外，162 mg SC Q2W療程之PD反應及初步療效讀取值係優異於所測試之其他較低SC療程(81 mg Q2W/QW)。
    ●　為TCZ作用機制之PD生物標誌之sIL-6R複合物於採用162 mg SC Q2W情況下之增量小於採用162 mg SC QW之情況然增加達相較其他較低SC療程(81 mg Q2W/QW)更大的量值(圖1)
    ●　採用162 mg SC Q2W達到CRP標準化；較低SC療程無法達到CRP標準化(圖2)
    ●　疾病活動性得分DAS28-ECR顯示在採用162 mg SC QW及162 mg SC Q2W之情況下，自基線起算減小至相較所測試之其他SC劑量療程(81 mg SC Q2W/QW)更大的量值。(圖3) 安全性：
    基於觀察取得的安全性數據，SC治療組之安全性曲線未顯示彼此不同或不同於IV程序。
    ●　162 mg SC QW及Q2W於MRA227及NP22623研究中耐受性良好。
    ●　所有SC治療組中均無死亡例。81 mg SC劑量組中產生1例腎盂腎炎(SAE)。
    ●　假定8 mg/kg IV劑量之平均暴露量(AUC，C最大，C低谷)大體上較162 mg SC Q2W更高，預期162 mg SC Q2W之安全性曲線係類似於IV程序(圖4)。 sIL-6R複合物
    sIL-6R-結合TCZ複合物為TCZ作用機制之PD生物標誌。圖1展現在兩個SC及IV療程之後之sIL-6R曲線。接受162 mg SC QW之RA患者之sIL-6R曲線最接近地反映採用8 mg/kg IV q4w情況下所觀察者，就快速性及增加的量值而言。所測試之其他劑量療程(81 mg Q2W/QW及162 mg Q2W)無法達到與8 mg/kg IV q4w相當之水平。每隔1週(Q2W)162 mg之劑量顯示反應係低於採用162 mg QW及8 mg/kg IV所見者。相較於採用所測試之其他較低SC療程及採用4 mg/kg IV之情況，在採用162 mg SC Q2W之情況下，SIL-6R複合物增加達較高的量值。 CRP
    圖2顯示針對RA患者在實施兩種SC及IV劑量療程之後之CRP曲線。162 mg SC QW具有所測試之SC劑量療程中最快速並持續減少之CRP水平。於較低SC療程中，CRP標準化係藉由162 mg SC Q2W達到(請注意：在MRA227中，第0週給予患者單劑量(SD)，接著，第3週開始給予多劑量；第9週劑量自81 mg Q2W轉為QW，參見圖2)。較低SC療程(81 mg QW/Q2W)似乎無法實現CRP標準化。因此，162 mg SC Q2W顯示是達到CRP標準化的較低SC劑量選擇。 DAS28-ESR
    圖3顯示RA患者在兩種SC及IV劑量療程之後之DAS28-ESR變化。儘管SC療程之DAS28-ESR數據有限，然而，在採用162 mg SC QW及162 mg SC Q2W之情況下，疾病活動性相較於所測試之其他SC劑量療程(81 mg SC Q2W/QW)顯示較快速地自基線減小並達更大的量值(圖3)。相較於採用162 mg SC QW所見之反應，162 mg SC Q2W顯示是達到DAS-ESR自基線減小的較低SC劑量選擇。 PK與PK-安全性關係
    在多劑量投予TCZ給RA患者(MRA227)之後，除了4 mg/kg IV q4W之C低谷水平低於採用162 mg SC Q2W觀察到的C低谷之外，4及8 mg/kg IV q4w劑量之平均暴露量(AUC，C最大，C低谷)大體上高於162 mg SC Q2W(圖4)。已廣泛研究IV程序之安全性曲線。總而言之且相較於162 mg SC QW，基於藥物暴露量，162 mg SC Q2W劑量顯示是具有可接受安全性曲線的較低SC劑量選擇。
    除了4 mg/kg IV q4w之C低谷水平低於採用162 mg SC Q2W觀察到的C低谷之外，4及8 mg/kg IV q4w劑量之平均暴露量(AUC，C最大，C低谷)大體上高於162 mg SC Q2W(圖4)。已廣泛研究IV程序之安全性曲線。總而言之且相較於162 mg SC QW，基於藥物暴露量，162 mg SC Q2W劑量顯示是具有可接受安全性曲線的較低SC劑量選擇。
    不考慮體重，針對所有RA患者投予單固定劑量(162 mg SC Q2W及162 mg SC QW，脫離療法(escape therapy))。此方式係受到以下事實支持：即使在證實使用固定劑量因各種體重引起之暴露量差值之後，已觀察到或預測得的利用162 mg SC QW及Q2W劑量療程藉由3個參數(C最大，C低谷及AUC)界定之最高暴露量係於已針對IV程序所述之範圍內。另外，此方式係受到分析源自IV程序之安全性數據(SAE、AE、實驗室)支持。TCZ暴露量與不良事件(按類別)(特定言之「感染及傳染」及「皮膚及皮下組織」類別之最常發生之不良事件)之發生率之間並沒有明顯的關係。TCZ暴露量與嚴重不良事件發生率之間無明顯的關係。除了嗜中性球減少症之外，隨著暴露量增加實驗室異常發生頻率增加並不明顯；於較高TCZ暴露量範圍內，略較大比例之患者經歷第3級或更高級嗜中性球減少症事件。此外，於較高TCZ暴露量範圍內，發生單一第3級血小板減少症事件。關於甘油三酸酯、總膽固醇及LDL-膽固醇濃度，略較大比例之患者於較高TCZ暴露量範圍內濃度逐漸增加。總而言之，該等數據顯示使用固定劑量療程係可接受的。進一步於該研究中評估體重對PK的影響。 針對RA患者之SC研究(MRA227及NP22623)觀察到的安全性數據
    所有(32位)患者已參與MRA227研究及29位患者已參與NP22623研究並接受包括81 mg QW/Q2W(僅僅MRA227)、162 mg Q2W及162 mg QW之TCZ SC治療。皮下投藥對RA患者之良好耐受性於MRA227研究中長達33週及於NP22623研究中長達12週。投予SC劑量給RA患者後所觀察到的AE大體上係與在TCZ IV 3期研究中所觀察到的彼等之類型及嚴重度一致。
    已報導4 SC TCZ研究中無死亡例。81 mg劑量組中報導有1例腎盂腎炎(SAE)。NP22623之有限數據無法證實162 mg SC QW與Q2W劑量組之間之AE曲線有差異。均接受SC TCZ之日本RA及高加索RA患者之實驗室數值平均變化量值係類似於IV程序中RA患者之彼等。1位接受162 mg SC QW之日本RA患者經歷嗜中性球減少症及該劑量係減少至162 mg SC Q2W。1位接受81 mg SC Q2W之患者經歷嗜中性球減少症且未進一步在第11週給藥。SC TCZ注射大體耐受性良好且感覺不如SC安慰劑注射疼痛。
    在研究MRA227中，測得162 mg QW組患者對抗-TCZ抗體均不顯示陽性。較低劑量組之4位患者顯示抗-TCZ抗體陽性(均來自於81 mg QW/Q2W劑量組，在投予TCZ之前為1位患者)；5位患者為抗-TCZ IgE抗體陽性(81 mg Q2W/QW劑量組中之3位患者及162 mg Q2W劑量組中之2位患者)。於帶有陽性抗體測試之患者中，於基線時顯示陽性之患者經歷第1級濕疹，此點認為係無關的(食物過敏)，1位患者經歷第1級蕁麻疹，及另一位患者經歷注射部位青腫。針對抗-TCZ抗體測試為陽性之患者之「皮膚及皮下組織」及「一般病症及投藥部位皮膚健康狀態」類別未報導其他AE。在NP22623中，經篩選試驗測得3位患者為抗-TCZ抗體陽性，然經證實試驗測試均不為陽性。 總結
    以前，選擇每週(QW)TCZ 162 mg SC作為TCZ 8 mg/kg IV q4w之比較劑量療程。所測試之其餘SC劑量中，自RA患者觀察到的PK、PD、療效及安全性數據證實每隔1週(Q2W) 162 mg SC為該研究NA25220B之適宜之低SC劑量選擇。
    於基線隨訪時，患者以2：1比隨機化接受TCZ 162 mg SC Q2W(A組)或安慰劑SC Q2W(B組)歷時24週。在所有患者已期滿24週時進行主要分析。
    從第24週開始，所有患者接受TCZ 162 mg SC Q2W之開放標示治療而沒有患者接受安慰劑注射。
    此外，在第24週隨訪時，針對開放標示期將患者再隨機化如下：
    ‧ A組：患者以1：1比再隨機化以使用自動注射器(AI)(A1組)或經預先充填之針筒(PFS)(A2組)每隔1週接受TCZ 162 mg SC。
    ‧ B組：患者以1：1比再隨機化以使用AI(B1組)或PFS(B2組)每隔1週接受TCZ 162 mg SC。
    在雙盲研究治療之第一次投藥之前(基線隨訪)，患者自述結果及療效評估應在24小時(若需要則允許至多72小時)內進行。
    療效參數於基線、第2週、第4週接著每4週直到第40週然後於第48、60、72、84及96週或早期退出(WD)隋訪時進行評估。
    可於篩選時、第24週及第48週得到各手及腳之不同放射影像。 治療組
    個別治療組為：
    A組：~400位患者，在24週雙盲期間使用PFS進行TCZ 162 mg SC Q2W，然後再隨機化分為：
    ‧A1組：~200位患者，TCZ 162 mg SC q2w，於開放標示期間使用AI。
    ‧A2組：~200位患者，TCZ 162 mg SC q2w，於開放標示期間使用PFS。
    B組：~200位患者，在24-週雙盲期間使用PFS進行安慰劑SC Q2W，然後再隨機化分為：
    ‧B1組：~100位患者，TCZ 162 mg SC q2w，於開放標示期間使用AI。
    ‧B2組：~100位患者，TCZ 162 mg SC q2w，於開放標示期間使用PFS。
    在所有患者於第24週結束雙盲治療期且已收集、加鎖並報導至該時間點有關所有患者之所有數據之前，患者、現場研究人員及試驗委託者將無法得知雙盲期係接受TCZ還是安慰劑。
    各治療組係要求接受在TCZ第一次投藥8週之前開始並以穩定劑量使用之非生物性DMARD的背景療法。於核心研究期間(至多248週)，非生物性DMARD、NSAID及腎上腺皮質類固醇之劑量應保持穩定。在第24週之前，NSAID之劑量應保持穩定。然而，假若因安全原因之需要，則可縮短該等治療。患者亦可接受關節內類固醇及/或增加口服腎上腺皮質類固醇劑量(最大劑量為10 mg總劑量/日)。 主要及次要研究評估指標主要評估指標
    主要評估指標為第24週時具有ACR20反應之患者的比例。 次要評估指標
    根據范德海吉德修訂的夏普放射影像得分(van der Heijde modified Sharp radiographic score)自基線至第48週之變化除外，形式上測得的所有次要評估指標。為確使α水平維持於5%，可採用預先指定的固定順序法測試該等次要評估指標。該方法將具體述於DAP中。
    1.　根據范德海吉德修訂的夏普放射影像得分自基線*至第24週之變化。
    2.　根據范德海吉德修訂的夏普放射影像得分自基線*至第48週之變化。
    3.　於第24週時具有ACR50反應之患者的比例。
    4.　於第24週時具有ACR70反應之患者的比例。
    5.　自基線起算ACR得分組第24週之個別參數之平均變化。
    6.　於第48週時之主要臨床反應(維持24週治療期間的ACR70反應)。
    7.　於第24週時自基線起算之疾病活動性得分(DAS28)變化。
    8.　於第24週時HAQ-DI自基線起算之變化。
    9.　於第24週時依據分類DAS28反應(EULAR反應)分類之患者的比例。
    10.　於第24週時達到DAS28低疾病活動性(DAS3.2)之患者的比例。
    11.　於第24週時具有HAQ自基線起算變化0.3之患者的比例。
    12.　於第24週時具有DAS28得分<2.6(DAS緩解)之患者的比例。
    13.　SF-36子標度及總結得分自基線起算至第24週之變化。
    14.　治療組之ACR20、50、70開始時間。
    15.　第24週時血紅蛋白濃度自基線起算之變化。
    *於接受研究治療之第一次投藥之前獲得的評估視為基線。 放射影像評估
    各手(後部至前部，PA)及各腳(前部至後部，AP)之不同放射影像將在篩選時、第24週及第48週獲得。採用范德海吉德根據夏普修訂的方法(van der Heijde,D.「How to read radiographs according to the Sharp/van der Heijde method.」 J Rheumatol 27:261-263(2000))評估放射影像。
    自第24週開始，所有非脫離患者(non-escape patients)接受TCZ SC Q2W。於第48週之放射影像分析係針對基線時隨機化為安慰劑之患者與隨機化為TCZ SC Q2W之患者進行比較，兩組均自第24週開始接受活性藥物。可探究兩種週期之間之結構損傷進展速率是否不同。在基線時隨機化為安慰劑之患者組中尤為相關。
    預期如本實例揭示藉由與DMARD組合之SC抗-IL-6R抗體(TCZ)進行治療有效(基於第24週的ACR20數據)且安全(關於AE及實驗室評估)。此外，藉由SC抗-IL-6R抗體(TCZ)進行治療於第24週及第48週時可抑制結構關節損傷進展，且改善RA患者之身體功能。 實例4包含玻尿酸酶之抗-IL-6R抗體組合物
    本實例描述開發包含抗-IL-6R抗體(托珠單抗)及玻尿酸酶(重組人類PH20(rHuPH20))之穩定醫藥調配物。 藥物
    抗-IL-6R抗體托珠單抗(參見，例如美國專利第5,795,965號)為用以治療RA或其他IL-6-介導病症之於調配物中之活性成分。
    相較於不含玻尿酸酶之SC調配物而言，包含重組人類PH20(rHuPH20)(參見，例如美國專利第7,767,429號)係為了增加SC注入之TCZ之分散區域，從而使得SC注射體積大於2 mL以及潛在地增加生物可用率(參見實例5)。 pH/緩衝液之選擇
    發現穩定化托珠單抗SC瓶162 mg之pH係近似於pH 6.0。因此，對於目前的調配物而言，選擇為6.0±0.5之pH。L-組胺酸/L-組胺酸單鹽酸鹽係以20 mM之濃度添加於調配物中作為緩衝劑，對於非經腸緩衝劑而言，該濃度係於10至100 mM之標準濃度範圍內。藉由使用預定比之緩衝劑鹽及鹼達到約6.0之pH，及氫氧化鈉或鹽酸可視情況用於pH調整。 穩定劑
    聚山梨醇酯80係以0.2 mg/mL之濃度添加作為穩定劑以防止因潛在機械應力(振盪)及潛在冷凍及解凍引起蛋白質不穩定。
    L-精胺酸鹽酸鹽及L-甲硫胺酸係以100 mM及30 mM之濃度添加作為穩定劑以防止因潛在熱壓力引起蛋白質不穩定。 調配物開發方案
    目標係開發一種適用於皮下注射托珠單抗之穩定及無菌液體溶液。
    由於較高濃度之托珠單抗(以180 mg/mL對20 mg/mL用於IV調配物中)，應考慮蛋白濃度對頂出力及黏性對標準針筒之效應開發SC調配物。理想的皮下注射體積為1 mL或更小，以使藥品中必需具有高濃度的蛋白。另一方面，因高濃度的蛋白引起之高黏性導致頂出力增加。根據蛋白濃度與黏性之間的關係，標的托珠單抗濃度為180 mg/mL。
    表2係例示性托珠單抗SC-調配物與托珠單抗IV-調配物之間之比較。在法國利用20位健康自願者進行之先前人類藥物動力學臨床研究中使用具有114.3 mg/mL TCZ之凍乾SC調配物。該早期研究之目的係審查皮下投藥途徑之絕對生物可用率及耐受性。 表2-抗-IL-6R抗體調配物之比較
    a目前可用托珠單抗IV-濃度為：瓶80 mg/4 mL、瓶200 mg/10 mL及瓶400 mg/20 mL，具有該濃度之原料藥之該調配物之充填體積不同。
    b溶液pH 6.5及15 mmol/L之磷酸鹽緩衝液。
    c成分之各濃度係根據實際還原體積(0.7 mL)計算。
    d溶液pH 7.0及42.9 mmol/L之磷酸鹽緩衝液。
    e溶液pH 6.0及20 mmol/L之組胺酸緩衝液。
    f對應於100 mmol/LL-精胺酸鹽酸鹽濃度
    g對應於30 mmol/LL-甲硫胺酸濃度
    hq.s.=適量(盡可能滿足地多) 超量
    調配物中沒有採用濃度超量。 與玻尿酸酶之調配物
    下表概述同時包含抗-IL-6R抗體(TCZ)及玻尿酸酶(rHuPH20)之例示性調配物中之成分及其濃度： 表3-SC調配物
    a對應於100 mmol/LL-精胺酸鹽酸鹽濃度
    b對應於30 mmol/LL-甲硫胺酸濃度
    c溶液pH 6.0及20 mmol/L之組胺酸緩衝液；氫氧化鈉或稀鹽酸可視需要用於pH調整。
    dq.s=適量(盡可能滿足地多)
    (L-組胺酸、L-組胺酸單鹽酸鹽及WFI之量可達至pH 6.0) 物理化學及生物學性質
    在保護避光之情況下，調配物於建議的儲存條件2至8℃下展現良好的穩定性。 PK研究
    已利用包含玻尿酸酶之TCZ SC調配物進行兩種非臨床PK研究；一者係針對小型豬，及一者係針對食蟹獼猴(表4)： 表4-PK研究
    就rHuPH20劑量選擇而言選擇小型豬，因為其皮膚及SC組織紋理類似於人類之彼等。小型豬研究係利用具有不同rHuPH20濃度之兩種SC劑量水平之TCZ調配物以及僅具有TCZ之IV投藥組(表4)以估算絕對生物可用率/吸收分數。研究結果顯示含rHuPH20調配物中之SC投予的TCZ吸收較快。因此，達到TCZ之最大血漿濃度之中值時間係自不含rHuPH20之48小時縮減至所有含rHuPH20調配物之24小時。據估算就所有投藥組而言，SC投予的TCZ之吸收分數為約80%。
    有關食蟹獼猴之研究提供有關於以TCZ SC調配物於該等物種之重複投藥毒性之資訊(表4)。評定單次投予50 mg/kg TCZ SC調配物之後之TCZ血漿濃度。結果證實於SC投藥之後，在48小時(中值)之後達到TCZ之最大血清濃度(平均±SD：822±230 μg/mL)。除了目前處於不進行治療之恢復期的動物之外，可取得該研究之結果。每週以100 mg/kg皮下投予呈含重組玻尿酸酶(rHuPH20)調配物形式之托珠單抗給食蟹獼猴歷時13週，就全身及局部而言具良好的耐受性，不包括任何測試項目所誘發的結果。無不良效應限度(NOAEL)係於100 mg/kg之劑量水平。 實例5利用包含抗-IL-6R抗體及玻尿酸酶之SC調配物之臨床研究
    托珠單抗(TCZ)為導向可溶性及膜結合介白素6受體(IL-6R)之重組人源化IgG1單株抗體。玻尿酸酶(rHuPH20)係藉由在注射部位裂解SC間質基質之玻尿酸鏈而用以易於注射皮下(SC)調配物。該研究之目標係評估在含rHuPH20之TCZ之單遞增劑量之後之藥物動力學(PK)、藥效學(PD)及安全性。 材料及方法
    此為針對健康個體的1期遞增劑量(只有162 mg TCZ，162 mg、324 mg及648 mg TCZ+rHuPH20)研究。本研究使用實例4，表3之調配物。
    該研究之目標為：
    主要目標：
    1.審查rHuPH20對TCZ不同SC劑量暴露量之效應。
    次要目標：
    1.探究包含rHuPH20之單SC劑量TCZ對健康自願者之安全性及耐受性。
    2.於SC投藥之後藉由測定健康自願者之IL-6、sIL-6R及C-反應蛋白(CRP)審查TCZ(含有或不含rHuPH20)之PK/藥效學(PD)關係。 總體研究設計
    此為針對18至65歲的健康男性及女性(包括無生育可能性)之1期單劑量開放標示單中心研究，對於1及2群組而言為平行群組，及對於該等群組之其餘者而言為逐次群組。表5提供研究設計之概述。 表5-研究設計概述
    將合格個體分派至表6所列之4組群組中之一者。用於本研究中之rHuPH20之濃度係根據源自以上實例4之小型豬研究之數據導出，其中TCZ係於存有及不存有2,000或6,000 U/mL(標稱濃度)rHuPH20下進行SC投藥。結果證實經SC投予包含rHuPH20之TCZ調配物之TCZ吸收較快。在兩種rHuPH20濃度的情況下對TCZ吸收速率之效應相當。投藥溶液之分析量化顯示實際rHuPH20濃度為1,356 U/mL(而不是標稱2,000 U/mL)。因此，對於提出的臨床研究而言，選擇1,500 U/mL之rHuPH20濃度。 表6-TCZ劑量及程序表
    該研究係由篩選期(第-28日至第-2日)、診所內期(第-1日傍晚至第2日凌晨)(且在第1日提供單劑量之研究藥物)及隨訪期(第40日至第43日)組成。
    合格個體係在第-1日進入臨床研究單位且實施預投藥評估及程序。於最短4小時後，採集血液及尿樣本。在第1日清晨用過輕標準化早餐之後，個體於右或左前腿(介於前髂嵴與膝蓋骨之頭側邊緣之間之中部)接受其TCZ SC注射。記錄每次SC注射之開始及終止時間並在注射之前及之後拍攝個別注射部位。
    於放置注射裝置之後，然在研究藥物注射之前，個體已根據100 mm水平視覺模擬量表(VAS)及分類6點疼痛自評進行其疼痛評定。
    個體於完成24-小時PK評估之前待在單位繼而返回進行如指定的PK及安全性評估。於給藥前及於給藥後2、8、12、24及36小時抽取血樣以分析血清TCZ濃度。在第3、4、5、8、11、15、18、22、29、36日時及於隨訪時收集其他血樣。在如供PK分析用樣本之該等時間點抽取血樣進行IL-6、sIL-6R及CRP評估。
    個體於第40日至第43日返回診所以進行包括身體檢查、三個連續12導程ECG、生命徵兆及臨床實驗室測試之隨訪程序。
    於研究期間，安全性(臨床實驗室測試及生命徵兆)及PK/PD評估係以規律時間間隔進行。記錄整個研究中之自發不良事件。在完成24小時PK評估之前，個體待在單位。在之後的指定日，個體返回進行PK及安全性評估。
    集中地收集PK及PD樣本。採用非區室化法估算PK及PD參數。單因數變異數分析係用以評定rHuPH20對TCZ暴露量之效應。於整個研究中監測安全性及耐受性。 結果
    本研究之結果描繪於圖8至13中。 藥效學結果：
    CRP：在跨所有群組投予SC TCZ之後，平均CRP值快速地減小且於群組1及2中在標稱時間168及240小時及於群組3及4中在336小時達到最低，然而，於所有群組中在標稱時間168小時大約達到最低。其後，平均CRP值於群組1及2中在標稱時間504小時及於群組4中在672小時增加接近於基線值。平均CRP值於群組3中在672小時時間點仍受抑制，然而未預定的隨訪樣本顯示平均值返回基線。群組1及2顯示平均CRP值自基線之類似變化而群組4 CRP值顯示返回基線之時間呈現延遲。群組3中自基線值之平均變化維持低於基線。觀察到針對平均CRP非區室化參數之劑量依賴性效應，且跨群組觀察到CRP的平均AUC0-D29之劑量依賴性減小。在觀察到平均Tmin隨著劑量增加發生延遲之情況下，亦觀察到CRP Tmin之劑量依賴性發生變化。參見圖10。
    IL-6：在投予含有及不含rHuPH20之SC TCZ之後，所有4組群組之平均IL-6血清濃度快速地增加且隨後經時逐漸減小。於群組1及2中，平均IL-6濃度在504小時之標稱樣本時間達到約基線水平，而於群組4中中，平均IL-6血清濃度根據在第40至43日之隨訪樣本達到約基線值。於群組3中，平均IL-6值在標稱時間672小時增加，但濃度在未預定的隨訪樣本情況下返回約基線值。參見圖11。
    sIL-6R：在投予含有及不含rHuPH20之SC TCZ之後，所有群組之平均sIL-6R血清濃度快速地增加。在群組1及2中，於標稱取樣時間240小時達到最大濃度之後，平均sIL-6R濃度隨後係在標稱時間672小時減小至約基線水平。於群組4中，根據在第40至43日之隨訪樣本最大濃度於標稱時間408小時接近於基線值之後，平均sIL-6R血清濃度減小。於群組3中，平均sIL-6R血清濃度於TCZ投予之後快速地增加且跨所有取樣時間點持續增加而在672小時取樣點達到觀測到的最大濃度。參見圖12。
    就IL-6及sIL-6R非區室化參數，平均AUC0-D29隨著跨群組劑量增加而增加。平均C最大顯示類似的劑量依賴性增加。隨著劑量的增加，最大濃度觀測時間(T最大)延長。
    在比較群組1(162 mg TCZ)及群組2(162 mg TCZ/1350U rHuPH20)之間之rHuPH20對PD反應之效應中，就所有3個PD參數(CRP、IL-6及sIL-6R)而言，此兩組之濃度-時間曲線類似。群組1及2之平均PD(CRP、IL-6及sIL-6R)AUC0-D29參數類似，且CRP、IL-6及sIL-6R的AUC0-D29比分別為99.6%、100%及97.4%。 藥物動力學結果：
    群組1及2(含有及不含PH20之162 mg TCZ)之結果顯示在存有rHuPH20下，趨向於較早的T最大及略較高之暴露量(C最大及AUC0-inf的GMR[90%信賴區間]分別為1.45[1.24-1.70]及1.20[1.00-1.44])，然而，對於兩種調配物而言，消除期間之TCZ血清濃度係疊加的。在群組2中添加rHuPH20的情況下，對於TCZ之PK參數的可變性(CV%)顯然趨向於減小(包含及不含rHuPH20之C最大分別為17.4對32.4，及AUC0-inf分別為16.4對42.0)。
    於投予648 mg TCZ/PH20之後之群組3中，TCZ之平均C最大及AUC0-inf高出群組1(162 mg TCZ)約6.95-及12.55倍，而所投予之總劑量僅高出4倍，反映TCZ之PK之非劑量比例性。針對群組3個體取得之未規定的隨訪樣本(平均實際時間1909±66.1小時)顯示TCZ血清濃度低於所有個體之定量限度，指示單次TCZ SC劑量之完全清除。
    於投予324 mg TCZ/PH20之後之群組4中，TCZ之平均C最大及AUC0-inf高出群組1(162 mg TCZ)約3.85-及4.44-倍，而所投予之總劑量僅高出2倍。
    對於所有個體之所有取樣點，血漿rHuPH20濃度係低於定量限度，指示使用酶作為共同投予之藥物之局部滲透增強劑無法產生該酶之可計量全身性暴露量。 藥物動力學/藥效學關係：
    sIL-6R及TCZ：對於所有4組群組，sIL-6R濃度係在TCZ達到其C最大之後達到C最大，且sIL-6R濃度係隨著TCZ濃度增加產生逆時針方向滯後關係而延遲增加。在跨所有群組投予TCZ之後於36至96小時之時間點達到TCZ C最大，然而sIL-6R針對群組1及2在標稱時間240小時，針對群組3在標稱時間672小時，及針對群組4在標稱時間408小時達到C最大。
    C-反應蛋白及TCZ：如同sIL-6R，投予TCZ導致CRP延遲減少，即CRP最小值係在TCZ的C最大之後達到。群組1及2在標稱時間168及240小時及群組3及4在336小時達到CRP最小值，然TCZC最大係在跨所有群組投予TCZ之後36至96小時範圍內之時間發生，從而產生順時針方向滯後關係。 安全性結果：
    研究者認為68起報導之不良事件中之61起可能或間接與研究藥物治療有關。大多數為注射部位不良事件，該等結果僅由接受包含rHuPH20之TCZ之個體自述。不存在死亡例，不存在嚴重不良事件，且沒有個體因不良事件退出研究。未顯示報導不良事件之個體數量、存有或不存有rHuPH20或TCZ劑量之間有關係。
    除了平均白血球計數及嗜中性白血球計數之外，如同平均總膽紅素、ALAT及ASAT濃度，整個研究中平均血液學參數維持於正常範圍。在研究結束時，平均白血球計數及嗜中性白血球計數回歸於參考範圍內。低嗜中性白血球計數亦為研究期間所報導最常見標記的實驗室異常，由跨所有治療組之總計30位個體報導。具有顯著低嗜中性白血球計數之個體中之8位亦報導存有消除而無後遺症之感染。對於大多數個體，整個研究中ECG讀取值及生命徵兆正常。血清IgE、IgG、IgM及IgA濃度無臨床相關變化。於接受648 mg TCZ/rHuPH20之兩位個體中證實存有中和抗-TCZ抗體。無個體發展中和抗-rHuPH20抗體。根據視覺模擬量表及患者分類自評估評價，SC注射於所有群組中具良好的耐受性。 結論藥物動力學及藥效學結論
    ●　投予包含rHuPH20之TCZ使得暴露量略增，其中群組2(162 mg TCZ/rHuPH20)對群組1(162 mg TCZ)之AUC0-inf及C最大之幾何平均比(90%信賴區間)為1.20(1.00至1.44)及1.45(1.24至1.70)，支持假設：rHuPH20係充作局部滲透增強劑。
    ●　觀察到在存有rHuPH20下PK可變性明顯趨向於較低。
    ●　相較於群組1之162 mg TCZ，群組3之投予TCZ劑量增加4倍(648 mg TCZ/PH20)以648 mg TCZ/PH20使得AUC0-inf高出12.55倍及C最大高出6.96倍。
    ●　相較於群組1之162 mg TCZ，群組4之投予TCZ劑量增加2倍(324 mg TCZ/PH20)以324 mg TCZ/PH20使得AUC0-inf高出4.44倍及C最大高出3.85倍。
    ●　針對群組4評定的單SCTCZ劑量(324 mg)提供平均AUC0-inf為10800±3220 μg‧hr/mL及CD29為1.6±2.4 μg/mL且提供C最大為43.8±12.4 μg/mL。
    ●　針對群組3評定的單SC TCZ劑量(648 mg)提供平均AUC0-inf為29900±5280 μg‧hr/mL及CD29為12.6±5.0 μg/mL且提供C最大為77.8±14.5 μg/mL。
    ●　就含有及不含rHuPH20之包含162 mgTCZ之SC調配物而言，對PD標記sIL-6R、IL-6及CRP之影響係相當的。隨著162 mg至648 mg TCZ/rHuPH20之劑量增加，觀察到PD標記的劑量依賴性變化。 安全性結論
    ●　含有或不含rHuPH20之TCZ的SC劑量並未報導嚴重不良事件。
    ●　托珠單抗治療與在治療2至5日內造成嗜中性白血球減少有關。平均嗜中性白血球計數係自第15日至隨訪時以劑量依賴方式回歸至基線。
    ●　整個研究中，大多數其他實驗室參數ECG、免疫球蛋白濃度及生命徵兆記錄維持於正常範圍內。
    ●　2位個體發展中和抗-TCZ抗體。
    ●　沒有個體發展中和抗-rHuPH20抗體。
    ●　基於視覺模擬量表及個體分類自評估，SC注射具良好的耐受性。 實例6用於sJIA之SQ投予抗-IL-6R抗體
    本實例描述皮下投予抗-IL-6R抗體(TCZ)治療全身性幼年特發性關節炎(sJIA)之用途。於本實例中，含有180 mg/mL TCZ然不含玻尿酸酶(參見實例4中之表2)之TCZ調配物係皮下投予。
    此為在患有活動性sJIA之患者之皮下投藥之後進行的1b期開放標示多中心研究以審查托珠單抗之藥物動力學、藥效學、療效及安全性。欲於本研究中治療之患者為2歲至最大(並包括)17歲之sJIA6個月持續活動性之孩童，他們是因為毒性或缺乏本文欲治療之療效而對NSAID及腎上腺皮質類固醇(CS)具不適當臨床反應者。
    於WA18221研究中，TCZ係每2週以12 mg/kg提供給BW<30 kg之患者及以8 mg/kg提供給BW30 kg之患者歷時12週。就兩組體重組而言，PK暴露量相當(圖23A)。就兩組BW組而言，觀察到sIL-6R曲線(圖23B)、CRP標準化圖形(圖23C)及ESR曲線(圖23D)相當。WA18221研究中相當的PK-PD曲線使得整個體重範圍之療效及安全性可令人接受。對比於24.3%安慰劑患者，經TCZ治療之所有患者中之85.3%患者符合JIA ACR30反應之主要評估指標且在第12週未罹患發熱，展現統計學上顯著差異(p<0.0001)。在第12週，分別相較於安慰劑組之24.3%、10.8%、8.1%及5.4%，JIA ACR 30、50、70及90反應分別為90.7%、85.3%、70.7%及37.7%。
    為了進一步審查劑量是否適用於WA18221研究，根據PK暴露量四分位數分析PK暴露量-療效關係。在第12週，AUC2週係自四分位數1(849±147 μg‧day/ml)增加2.3倍達四分位數4(1,925±187 μg‧day/ml)(表7)。在第52週，四分位數4(108±12 μg/ml)之C最小係高於四分位數1(30±16 μg/ml)3.6倍(表7)。雖然該研究無法提供比較於4種四分位數中之各者之療效的動力，但是，達到JIA ACR30/50/70/90反應之患者比例跨4種四分位數顯示相當(表7)，提出暴露量係於暴露量-反應曲線之平線區。各四分位數之限制數據無法顯示較高TCZ暴露量使得AE或嚴重AE之發生率明顯自四分位數1趨於增加至四分位數4(AUC2週、C最大或C最小)(表8)。 表7-在基線時分派至TCZ的患者在第12週及第52週按照PK四分位數之療效評估指標
    表8-按照身體系統及選擇期間至第12週以AUC 2週及至第52週以C 最小暴露量四分位數報導不良事件之患者之百分率
    在WA18221中，每2週以IV輸注針對<30 kg的患者給予TCZ 12 mg/kg及針對30 kg的患者給予8 mg/kg。在穩態(第12週)時體重10.0至112.7 kg範圍之C最小之散佈圖顯示TCZ暴露量係獨立於體重(圖15)。經平均PK模型預測之C最小概述於表9中。 表9-針對不同劑量療程經模型模擬的PK暴露量
    可用皮下調配物係於每次注射遞送0.9 mL 162 mg TCZ之1 mL經預充填之針筒中。因此，本研究中之SC劑量為跨寬BW範圍之固定劑量療程。基於模型化及模擬及以下所說明選擇本研究之初始劑量。
    於研究WA18221中，IV投予之後之藥物動力學曲線係藉由同時具有可飽和(米氏消除(Michaelis-Menten))及不可飽和之自中心室之一級消除路徑之2-房室模型描述。充分鑑別PK配置參數(總清除率(CL；L/d)、中心室之體積分佈(Vc；L)、周邊室之體積分佈(Vp；L)、室間清除率(Q；L/d)，米氏常數(Km；mg/L)及可飽和清除過程之最大速率(V最大；mg/d))。於研究NP22623中，162 mg TCZ係以每週(QW)及每隔1週(Q2W)針對總計29位患者投藥歷時12週投予給成年RA患者。NP22623之PK數據之經驗模型化提供RA患者的皮下吸收PK參數(吸收速率常數Ka及生物可用率F)。在假設該等吸收PK參數係類似於兒童sJIA患者之吸收PK參數及WA18221研究之配置PK參數係獨立於投藥途徑之條件下，模擬sJIA患者<30 kg及30 kg在多劑量投藥之後達穩態的PK暴露量。IV及SC投藥之模擬PK曲線例示於圖14中。經PK模型模擬的C最小值對體重示於圖15至18中。基於所模擬PK曲線計算之PK參數概述於表9中。
    如預期，IV投藥療程顯示投藥時間間隔期峰值與低谷濃度間波動較大，然而，就SC投藥而言，峰值與低谷濃度間波動較小(圖14A及14B)。
    基於PK模擬，對於體重30 kg之sJIA患者，162 mg QW提供相當於WA18221研究之58±23之平均值±SD C最小(58±20)(表9)。個別C最小數據亦於WA18221研究之90%信賴區間內(圖16至18)。
    基於PK模擬，對於具有BW<30 kg之患者，162 mg Q2W或162 mg QW分別使得平均值±SD C最小比研究WA18221之平均C最小(58±23)更低(29±13)或更高(100±35)。就162 mg Q2W投藥而言，雖然WA18221中之所有數據係落在最小至最大的範圍內，26%(38位中之10位)C最小值係低於WA18221研究中之90%信賴界限(圖16)。就162 mg QW投藥而言，21%(38位中之8位)C最小數據係高於WA18221研究之90%信賴界限(圖17)。
    基於PK模型模擬，對於具有BW<30 kg之患者，預測每10日(Q10D)SC注射162 mg可提供相當於WA18221研究之數據(58±23)之平均值±SD C最小(58±22)(表9)。38位中僅僅2位(5%)的C最小值超出90%信賴界限(圖18)。
    因此，欲採用以下治療方案：
    1組：具有體重(BW)30 kg之患者接受每週(QW)162 mg TCZ皮下(SC)注射歷時14週(投藥13次)。N=12
    2組：具有BW<30 kg之患者接受每10日(Q10D)162 mg TCZ SC注射歷時14週(投藥9次)。N=12
    治療期持續14週。於治療期間，在14週之研究中，穩定的NSAID及MTX持續不變。口服類固醇劑量自在基線時TCZ第一次劑量至第6週維持穩定。依研究者判斷在第6週之前允許類固醇逐漸減少。對於CS減小，推薦每週減少不超過20%。研究者可在任何時間基於安全性原因根據護理標準調整或停用合併之MTX、CS及/或NSAID治療。隨訪於最後SC投藥之後2、4及8週進行。
    藥物動力學於穩態時可包括C最大、C最小、T最大、T1/2及AUCτ。
    藥效學參數可包括sIL-6R、CRP及/或ESR濃度。
    可藉由下列評估療效：在第14週時有及沒有發熱之具有JIA ACR30/50/70/90反應之患者之比例；及其他療效參數(若適宜的話)。
    預期當抗-IL-6R抗體(TCZ)以162 mg每週(QW)的固定劑量經SQ投予例如長達14週時，對於具有體重30 kg之sJIA患者具有效性。
    進一步預期當抗-IL-6R抗體(TCZ)以162 mg每10±1日(Q10D)的固定劑量經SQ投予例如長達14週時，對於具有體重<30 kg之SJIA患者具有效性。替代性投藥療程包括162 mg每週(QW)或每2週(Q2W)。 實例7用於pcJIA的SQ投予抗-IL-6R抗體
    抗-IL-6R抗體(TCZ)係皮下投予患有多關節型幼年特發性關節炎(pcJIA)之患者。本文投予揭示於實例4之表2中之包含180 mg/mL TCZ然不含玻尿酸酶之調配物。
    此為在患有活動性pcJIA之患者之皮下投藥之後進行的Ib期開放標示多中心研究以審查托珠單抗之藥物動力學、藥效學、療效及安全性。欲於本研究中治療之患者為因缺乏療效或毒性而對甲胺喋呤(MTX)具不適當臨床反應之患有至少6個月的活動性pcJIA(包括類風濕性因子(RF)-陽性或RF-陰性多關節炎子組或擴散型少數關節JIA子組中之任何一者)，至少5節關節患有活動性關節炎(活動性關節中之至少3者具有運動限制)之2至17歲孩童，他們接受包含或不含NSAID、低劑量腎上腺皮質類固醇或合併用MTX之標準照護。
    參與本研究之患者中之至多30%先前曾藉由生物改善疾病用抗風濕藥物(生物性DMARD)治療。
    基於針對日本患者進行之3期研究MRA318JP，在日本已核准TCZ用於治療pcJIA。該研究之目標係測定在每4週輸注8 mg/kg TCZ歷時12週(輸注3次)之後之TCZ之療效、安全性、PK及PD。據觀察，相較於具有較高體重之患者，於具有較低體重之孩童中，以達到pcJIA50或pcJIA70得分之機率表示之臨床反應較低。在以每4週TCZ 8 mg/kg治療12週之後：88%之體重<30 kg之患者對100%之體重30 kg之患者達到pcJIA50得分(圖19A)；及38%之體重<30 kg之患者對80%之體重30 kg之患者達到pcJIA70得分(圖19B)。
    對於具有較低體重(尤其低於約30 kg之體重)之個體，JIA ACR反應速率的顯著差異係與TCZ之全身性暴露量(AUC4週)可視趨向減小有關。相比之下，對於體重大於30 kg之患者，暴露量顯示或多或少獨立於體重(圖20A)。
    MRA318 TCZ中TCZ之PK係藉由具有平行一級(線性CL)及米氏消除(非線性或濃度依賴性CL)動力學之2-房室配置模型描述。就以每4週方式投予之8 mg/kg劑量而言，非線性CL對AUC之貢獻極小且對C最大無相關影響。就C最小而言，觀察到濃度依賴性CL分量對TCZ之PK之影響極其顯著。C最小值係接近於非線性CL分量之平均KM值。因此，C最小值係於其中血清TCZ濃度之小變化致使非線性CL相對大地改變之濃度範圍內。
    圖24A至D顯示12週治療期間之經時PK、sIL-6R、CRP及ESR曲線。sIL-6R濃度經時增加且在第12週達到穩態(圖24B)。在下一次投藥之前，於投藥間隔期，CRP濃度波動增加(圖24C)。ESR於第4週減小並在第8週之後維持極低(圖24D)。PK-PD關係之分析顯示當血清TCZ濃度等於或高於(1 μg/mL)時，CRP及ESR極低然sIL-6R飽和度極高。
    在研究MRA318JP中投予TCZ 8 mg/kg IV Q4W給pcJIA患者之後，在第4、8及12週進行下一次輸注之前，患者中之約35至39%具有TCZ C最小<1 μg/mL(表10)。雖然MRA318JP中之大多數孩童在第12週達到ACR30評估指標，但是，具有不可測量之TCZ濃度之孩童在C最小達到JIA ACR 70之機率遠比具有可測量C最小TCZ濃度(25%對73%)之孩重低。在C最小具有不可測量TCZ且未達到最佳療效反應之孩童中之大多數具有較低的體重(<30 kg)。 表10-平均值±SD血清TCZ濃度及血清TCZ濃度小於1 μg/mL之患者%
    群組PK分析係以MRA318JP之數據及WA19977之臨時PK數據為基礎進行(117位患者)。於研究NP22623中，162 mg TCZ係以針對總計29位患者進行QW或Q2W投藥12週之方式投予給成年RA患者。NP22623之PK數據之經驗模型化提供針對RA患者之皮下吸收PK參數(吸收速率常數Ka及生物可用率F)。在假設該等吸收PK參數類似於兒童pcJIA患者之吸收PK參數，及WA19977研究之配置PK參數係獨立於投藥途徑之條件下，模擬pcJIA患者<30 kg及30 kg在多劑量投藥之後達穩態的PK暴露量。IV及SC投藥之模擬PK曲線分別例示於圖21A及21B中。IV及SC投藥之後在4週之投藥間隔期間於穩態時之TCZ濃度顯示大致於類似濃度。經模型模擬的TCZ暴露量參數(AUC4週、C最小及C最大)示於表11中。就BW<30 kg及BW30 kg患者兩者而言，162 mg Q2W的SC劑量顯示適於產生與WA19977研究相當的AUC4週(表11)。因此，就所有患者而言，針對1組的建議SC劑量為162 mg Q2W。 表11-針對用於WA19977研究中患者之SC及IV投藥療程，經模型模擬的血清TCZ PK暴露量參數
    因此，162 mg TCZ係每2週(Q2W)皮下投予患有pcJIA之患者(N=24)。治療期持續14週。於治療期間，在14週之研究中，穩定的NSAID及MTX持續不變。除了安全原因之外，研究期間不會發生腎上腺皮質類固醇、NSAID或甲胺喋呤減小化。在預定的時間點評定PK、PD、療效參數。隨訪於最終SC投藥之後4及8週時進行。
    預期當抗-IL-6R抗體(TCZ)以每2週(Q2W) 162 mg劑量經SQ投予例如長達14週時，對於pcJIA患者具有效性。 實例8用於全身性硬化症的SQ投予抗-IL-6R抗體
    此為針對患有全身性硬化症(SSc)之患者進行的2/3期多中心隨機化雙盲安慰劑對照組雙組平行組試驗。本研究中，包含180 mg/mL TCZ然不含玻尿酸酶之TCZ調配物(參見實例4中之表2)係皮下投予SSc患者。在第24週評估主要評估指標(依修訂的羅南皮膚得分(mRSS)在第24週自基線起算的變化)。48週之盲期後為48週之開放標示期。
    患者以1：1比隨機化接受每週(QW)162 mg SC TCZ(A組)或SC安慰劑QW(B組)歷時48週。在所有患者已期滿24週時，進行主要分析。
    自第48週開始，所有患者以皮下QW方式接受162 mg TCZ之開放標示治療而沒有患者接受安慰劑注射。
    如評估程序表中所述，以基線開始至第96週評定療效參數。 目標群組
    患者必須符合參與研究之以下標準：
    ●　能夠且自願提供書面受試同意書且遵照研究方案之要求
    ●　如採用美國風濕病學院標準(1980)定義確診的SSc
    ●　疾病持續時間60個月(定義為第一次非雷諾(Raynaud)綜合症表現起之時間)
    ●　基線時年齡18歲
    ●　於篩選隨訪時，15且40 mRSS單位
    ●　以下部位中之一個部位處之受累皮膚：
    大腿前中部區域
    直接繞臍2英寸區域除外之位於臍下之下腹部上臂外側區域(假設護理人員正對患者進行注射)
    ●　各如下列之至少一種A標準及一種B標準定義之活動性疾病：
    標準A，篩選時
    相較於前面1至6個月內之最後隨訪，篩選時mRSS單位增加3
    相較於前面1至6個月內之最後隨訪，包括1個篩選時具有2 mRSS單位之新身體區域
    相較於前面1至6個月內之最後隨訪，包括2個篩選時具有1 mRSS單位之新身體區域
    相較於前面1至6個月內之最後篩選時惡化性皮膚增厚係與述於採用mRSS之以上標準中之皮膚增厚程度一致的證明事實
    篩選時存有1或多種TFR
    標準B，篩選時
    高敏性C反應蛋白1 mg/dL
    紅血球沉降率28 mm/hr
    血小板計數(330×103/μL)
    ●　假若患者於基線之前(包括基線)進行穩定劑量療程歷時2週，則准許口服腎上腺皮質類固醇(10 mg/日之強的松或等效物)之治療。
    ●　假若患者於基線之前(包括基線)進行穩定劑量療程歷時2週，則准許非類固醇消炎藥(NSAID)之治療。
    ●　假若患者於基線之前(包括基線)進行穩定劑量歷時4週，則准許血管收縮素轉化酶抑制劑、鈣離子通道阻斷劑、蛋白泵抑制劑及/或口服血管擴張劑。
    ●　假若女性具懷孕可能性，則患者必須在篩選及基線隨訪時有陰性懷孕測試。 療效結果測定
    主要療效評估指標為第24週時於修訂的羅南皮膚得分(mRSS)自基線起算的變化。皮膚厚度藉由觸診評定且採用跨17個不同部位之0(正常)至3(皮膚增厚嚴重)之得分來評估。總得分為17個身體區域(例如，臉部、手、指；手臂近端區域、手臂遠端區域、胸、腹；小腿近端區域及小腿遠端區域、腳)之個別皮膚得分總和，具有0至51個單位範圍。已針對患有SSc之患者確認裝置。
    本研究之次要療效評估指標如下：
    ●　於第24及48週，硬皮病健康評估問卷-失能指數(SHAQ-DI)得分自基線起算的變化
    ●　基線時具有關節受累之患者在第24及48週28處壓痛關節數(TJC)自基線起算的變化
    ●　在第24及48週患者全面評估自基線起算的變化
    ●　在第24及48週醫師全面評估自基線起算的變化
    ●　在第24及48週慢性病療法功能評估-疲勞(FACIT)-疲勞得分自基線起算的變化
    ●　在第24及48週搔癢症5-D癢量表自基線起算的變化
    ●　在第48週mRSS自基線起算的變化
    ●　在第48週mRSS自基線起算的變化大於或等於第24週mRSS自基線起算之變化之患者比例
    吾人預期，相對於經安慰劑治療之患者，揭示於本文中之皮下投予TCZ可改善皮膚硬化症、提高身體功能，及/或減慢如所揭示進行治療之SSc患者之器官損傷進展。例如，TCZ應達到主要療效評估指標(在第24週mRSS變化)及/或次要評估指標中之任何一者或多者。 實例9用於巨細胞動脈炎的SQ投予抗-IL-6R抗體
    本實例描述皮下投予抗-IL-6R抗體(TCZ)治療巨細胞動脈炎(GCA)之用途。述於實例4之表2中之包含180 mg/mL TCZ然不含玻尿酸酶之TCZ調配物係用以治療患有GCA(新發病型或難治癒型GCA)之患者。
    治療患有GCA之患者之方案示於圖22中。提出的研究為針對確診患有GCA之患者之多中心隨機化雙盲安慰劑對照組研究。患者可為新發病或難治癒(即，對以往的腎上腺皮質類固醇(CS)療法具有不適當反應之GCA患者)。主要評估指標為在9個月時不存在CS持續緩解之情況。緩解定義為無徵兆及症狀且急性期反應標準化。持續係定義為在誘導緩解之後不存在擴展。在9個月時達到主要評估指標之患者在3個月內達到緩解且維持其緩解歷時至少6個月同時可逐漸減少其CS。在9個月時達到之次要評估指標包括臨床緩解之後GCA疾病擴展之時間、累積CS劑量、生活品質及急性期反應物及血紅蛋白變化。
    使用兩種劑量之皮下投予TCZ：
    -　162 mg每週(qw)；及
    -　162 mg每隔1週(q2w)。
    患者以2：1：1比(100：50：50)隨機化以雙盲方式接受162 mg SC TCZ qw、162 mg SC TCZ q2w或SC安慰劑歷時9個月。此外，所有患者接受背景CS療法並在6個月期間內遵循CS逐漸減少療程(參見表12)。難治癒的個體參與較以往控制疾病的劑量高之10 mg之研究且繼續參與時由強的松劑量概述之糖皮質激素逐漸減少試驗。在不存在復發之情況下，該程序表可致使糖皮質激素劑量在4個月之後低於5 mg且在6個月之後不使用糖皮質激素。 表12-強的松程序表：新發病之患者
    在第9個月，所有患者可參與研究之第2部分(開放標示延展)。符合主要評估指標之患者將被要求停止其皮下注射及隨追蹤反應的維持。不符合主要評估指標之患者可選擇退出可包括開放標示TCZ之研究者領導的療法。該開放標示延展之目的係描述GCA中TCZ療程之長期安全性及療效、根據與CS相關之不良事件描述TCZ之長期類固醇節約效應(steroid sparing effect)及其後遺症，及描述在9個月之後維持TCZ療效之潛在要求。
    本研究之標的群組為患有GCA之成年患者。新發病及復發/難治癒之GCA患者是合格的。
    根據以下標準確診GCA：
    ○　魏氏(Westergreen)紅血球沉降率(ESR)>40 mm/小時
    ○　GCA之明確的腦症狀(新發病型局部頭痛、頭皮或顳動脈壓痛、缺血相關之視覺喪失或者咀嚼相關之原因不明之嘴及顎疼痛)
    ○　下列中之至少一者：
    ■　顯示GCA特徵之顳動脈活檢
    ■　風濕性多肌痛(PMR)症狀，定義為與炎症性晨僵相關之肩及/或髖帶疼痛
    ■　藉由諸如磁共振血管造影術(MRA)、電腦斷層掃描血管造影術(CTA)或正電子放射斷層掃描術-電腦斷層掃描血管造影術(PET-CTA)之血管造影或橫截面造影研究證實大血管型血管炎 ●　新發病或難治癒之GCA係根據以下標準分類
    ○　新發病：在基線隨訪的4週內(不考慮基線隨訪時開始CS還是活動性疾病具活性)之活動性GCA確診(臨床徵兆或症狀及ESR>40 mm/hr)
    ○　難治癒：在基線隨訪之前>4週及不考慮CS治療，於4週基線內有活動性GCA(臨床徵兆及症狀及ESR>40 mm/hr)所做之確診
    吾人預期如本文所揭示之皮下投予TCZ可有效地治療GCA，例如藉由減輕GCA徵兆及症狀、維持臨床緩解，及/或減少或停止於患有GCA之患者體內使用腎上腺皮質類固醇。
    <110>美商建南德克公司
    <120>　皮下投予抗-IL-6受體抗體
    <130>　P4494R1
    <140>　100140580
    <141>　2011-11-07
    <150>　61/411,015;61/542,615
    <151>　2010-11-08;2011-10-03
    <160>　8
    <210>　1
    <211>　214
    <212>　PRT
    <213>人工序列
    <220>
    <223>合成序列。
    <400>　1

    <210>　2
    <211>　448
    <212>　PRT
    <213>人工序列
    <220>
    <223>第一個胺基酸殘基主要為焦麩胺酸(pE)。
    <400>　2


    <210>　3
    <211>　11
    <212>　PRT
    <213>　人工序列
    <220>
    <223>　合成序列。
    <400>　3

    <210>　4
    <211>　7
    <212>　PRT
    <213>　人工序列
    <220>
    <223>　合成序列。
    <400>　4

    <210>　5
    <211>　9
    <212>　PRT
    <213>　人工序列
    <220>
    <223>　合成序列。
    <400>　5

    <210>　6
    <211>　6
    <212>　PRT
    <213>　人工序列
    <220>
    <223>　合成序列。
    <400>　6

    <210>　7
    <211>　16
    <212>　PRT
    <213>　人工序列
    <220>
    <223>　合成序列。
    <400>　7

    <210>　8
    <211>　10
    <212>　PRT
    <213>　人工序列
    <220>
    <223>　合成序列。
    <400>　8

    圖1描繪相較於TCZ 4&8 mg IV Q4W(WA17823)，對日本(MRA227)及高加索(NP22623)RA患者投予TCZ 162 mg SC QW/Q2W後之平均sIL-6R濃度-時間曲線。圖例：MRA227研究之日本RA患者：162 mg QW組，N=12，162 mg Q2W組，N=12及具有3週之單劑量部分之81 mg QW/Q2W組，N=6至8。對於81 mg組，在第9週將療程自Q2W轉換為QW；NP22623研究之高加索RA患者：162 mg Q2W，N=13及QW組，N=14。WA17823研究：4 mg/kg IV Q4W，N=146及與MTX組合之8 mg/kg IV，N=532。誤差棒指示標準偏差。
    圖2描繪相較於4 & 8 mg/kg IV Q4W(WA17822)之曲線，對日本(MRA227)及高加索(NP22623)RA患者投予TCZ 162 mg QW/Q2W SC後之平均CRP-時間曲線。圖例：MRA227研究之日本RA患者：162 mg QW組，N=12，162 mg Q2W組，N=12及包括3週之單劑量部分之81 mg Q2W/QW組，至多到第11週N=8及於此之後N=7。對於81 mg組，在第9週將療程自Q2W轉換為QW；NP22623研究之高加索RA患者：162 mg Q2W，N=13及QW組，N=14。WA17822研究：4 mg/kg IV Q4W，N=152至211及與MTX組合之8 mg/kg IV，N=167至206。ULN-正常範圍上限。
    圖3描繪於SC研究(MRA227及NP22623)及IV研究(WA17822)中投予TCZ之後，DAS28-ESR偏離基線之變化。圖例：SC研究(MRA227)之日本RA患者：162 mg QW組，N=12，162 mg Q2W組，N=12及包括3週之單劑量部分之81 mg Q2W/QW組，至多到第11週N=8及於此之後N=7。對於該81 mg組，在第9週將療程自Q2W轉換為QW；SC研究(NP22623)之高加索RA患者：162 mg Q2W組+MTX QW，N=11及162 mg QW+MTX QW組，N=12。對照研究WA17822：4 mg/kg Q4W+MTX QW組，N=152至211及8 mg/kg Q4W+MTX QW組，N=167至206。
    圖4描繪在研究MRA227中投予162 mg SC QW與Q2W及在研究LRO301中投予4&8 mg/kg IV Q4W後之平均值±SD血清TCZ濃度。圖例：組1(至多到第11週N=8及於此之後N=7)：在第1週患者接受81 mg SC單劑量，在第3週開始投放Q2W，然後，在第9週轉換為投放Q2W；組2(162 mg Q2W，N=12)：在第1週患者接受162 mg SC單劑量及在第3週開始投放Q2W；組3(162 mg QW，N=12)：於截止期之前，患者接受162 mg QW投放歷時15週。高加索RA患者之SC研究(NP22623)：162 mg Q2W組+甲胺喋呤(MTX)QW，N=13及162 mg QW+MTX QW組，N=14。例示在階段2劑量探索研究LRO301中RA患者每4週IV輸注4及8 mg/kg之PK曲線以進行比較。選擇LRO301自階段2比較PK及階段3研究類似且階段3具有罕見的PK採樣(無法適宜地建構觀察到的平均PK曲線)。
    圖5描繪如實例2之WA22762研究設計。
    圖6描繪如實例3之NA25220B研究設計。
    圖7A及7B描繪托珠單抗之輕鏈(圖7A；SEQ ID NO：1)及重鏈(圖7B；SEQ ID NO：2)之胺基酸序列。
    圖8A及8B藉由實例5之研究群組描繪平均值(±SD)托珠單抗濃度-時間曲線。圖8A提供線性標度；圖8B提供log-線性標度。TCZ=托珠單抗；TCZ/PH20=與rHuPH20共調配之托珠單抗。
    圖9A及9B描繪托珠單抗/rHuPH20 AUC0-inf(圖9A)及C最大(圖9B)之劑量比例性。
    圖10藉由群組描繪平均值(±SEM)CRP濃度-時間圖。TCZ=托珠單抗；TCZ/PH20=與rHuPH20共調配之托珠單抗。
    圖11藉由群組描繪平均值(±SEM)IL-6濃度-時間圖。TCZ=托珠單抗；TCZ/PH20=與rHuPH20共調配之托珠單抗。
    圖12藉由群組描繪平均值(±SEM)sIL-6R濃度-時間圖。TCZ=托珠單抗；TCZ/PH20=與rHuPH20共調配之托珠單抗。
    圖13比較每4週4及8 mg/kg後之IV PK曲線與投予324 mg TCZ/rHuPH20及648 mg TCZ/rHuPH20後之SC PK曲線(4及8 mg/kg之IV數據係來自於研究LR0320)。TCZ=托珠單抗；TCZ/PH20=與rHuPH20共調配之托珠單抗。
    圖14A及14B描繪靜脈內(IV)(模擬WA18221，圖14A)及皮下(SC)投藥(模擬WA18221患者，圖14B)後之PK曲線。
    圖15模型預測研究WA18221之C最小(對於體重(BW)<30 kg為12 mg/kg及對於BW30 kg為8 mg/kg)。
    圖16模型模擬sJIA患者之TCZ C最小(對於BW<30 kg為162 mg Q2W及對於BW30 kg為162 mg QW)。
    圖17模型模擬sJIA患者之TCZ C最小(對於BW<30 kg為162 mg QW及對於BW30 kg為162mg QW)。
    圖18模型模擬sJIA患者之TCZ C最小(對於BW<30 kg為162 mg Q10D及對於BW30 kg為162 QW)。
    圖19A及19B描繪研究MRA318JP(8 mg/kg TCZ)在不同體重類型達到pcJIA50得分(圖19A)及pcJIA70得分(圖19B)之概率。虛線上之數字表示達到pcJIA50或pcJIA70得分之概率。
    圖20A及20B描繪日本兒童pcJIA患者(MRA318JP)於6個月後之模擬曲線下面積(AUC)對體重(BW)。兩種體重範圍內每4週TCZ 8 mg/kg(n=19)(圖20A)；體重<30 kg及30 kg之兒童每4週為10 mg/kg或8 mg/kg(n=19)(圖20B)。實線代表數據之平滑曲線。虛線(圖20B)為指示體重小於30 kg之兒童在mg/kg劑量無任何變化下之數據參考趨向之平滑曲線。
    圖21A及21B描繪每4週IV投藥(模擬WA19977，圖21A)及每2週162 mg SC投藥(模擬WA19977患者，圖21B)後之PK曲線。
    圖22為巨細胞動脈炎(GCA)之皮下投予抗-IL-6R抗體(TCZ)之示意圖。
    圖23A-23D顯示WA18221研究之兩個體重組第16週之TCZ(圖23A)、sIL-6R/TCZ複合物(圖23B)、CRP(圖23C)及ESR(圖23D)之濃度-時間曲線。
    圖24A-24D顯示MRA318JP研究之pcJIA患者之TCZ(圖24A)、sIL-6R(圖24B)、CRP(圖24C)及ESR(圖24D)之濃度-時間曲線。
    (無元件符號說明)
    权利要求:
    Claims (52)
    [1] 一種抗-IL-6受體(IL-6R)抗體於製造用於治療患者之IL-6-介導病症之皮下藥物之用途，其中該藥物中之該抗-IL-6R抗體係以每劑量162 mg之固定劑量皮下投予。
    [2] 如請求項1之用途，其中該固定劑量係每週或每兩週投予。
    [3] 如請求項1之用途，其中該IL-6-介導病症係選自由類風濕性關節炎(RA)、幼年特發性關節炎(JIA)、牛皮癬關節炎及卡所門氏病(Castleman's disease)組成之群
    [4] 如請求項1之用途，其中該IL-6-介導病症為類風濕性關節炎(RA)。
    [5] 如請求項4之用途，其中該RA患者為DMARD不適當反應者。
    [6] 如請求項4之用途，其中該RA患者為TNF-抑制劑不適當反應者。
    [7] 如請求項4之用途，其中該RA患者係未用甲胺喋呤(methotrexate)(MTX)或已停用MTX。
    [8] 如請求項1之用途，其中該藥物進一步包含一或多種治療IL-6-介導病症之其他藥物。
    [9] 如請求項8之用途，其中該其他藥物係選自由以下組成之群：免疫抑制劑、非類固醇消炎藥(NSAIDs)、改善疾病的抗風濕藥物(DMARDs)、甲胺喋呤(MTX)、抗-B細胞表面標記抗體、抗-CD20抗體、利妥昔單抗(rituxi-mab)、TNF-抑制劑、腎上腺皮質類固醇及共刺激調節劑。
    [10] 如請求項9之用途，其中該其他藥物係選自由非生物性DMARDs、NSAIDs及腎上腺皮質類固醇組成之群。
    [11] 如請求項1之用途，其中該抗-IL-6R抗體為托珠單抗(tocilizumab)。
    [12] 一種托珠單抗於製造用於治療患者之類風濕性關節炎之皮下藥物之用途，其中該藥物中之托珠單抗係以每週或每兩週皮下投予每劑量162 mg之固定劑量。
    [13] 如請求項12之用途，其中該藥物進一步包含一或多種治療類風濕性關節炎之其他藥物，其中該其他藥物係選自由非生物性DMARDs、NSAIDs及腎上腺皮質類固醇組成之群。
    [14] 一種包括皮下投予裝置之製造物品，其係遞送固定劑量之抗-IL-6受體(IL-6R)抗體給患者，其中該固定劑量係選自由162 mg、324 mg及648 mg抗-IL-6R抗體組成之群。
    [15] 如請求項14之製造物品，其中該抗-IL-6R抗體為托珠單抗。
    [16] 如請求項14之製造物品，其中該裝置中抗體之濃度為約150至200 mg/mL。
    [17] 一種抗-IL-6受體(IL-6R)抗體於製造用於抑制類風濕性關節炎患者之結構關節損傷進展之皮下藥物之用途，其中該藥物中之抗-IL-6R抗體係以每兩週162 mg之固定劑量皮下投予，其中於第24週或第48週時發現該結構關節損傷受到抑制。
    [18] 一種醫藥組合物，其包含：量約100 mg/mL至約300 mg/mL之抗-IL-6R抗體及量約1,400至約1,600 U/mL之玻尿酸酶。
    [19] 如請求項18之醫藥組合物，其進一步包含緩衝劑，其中該緩衝劑為組胺酸，pH 5.5至6.5。
    [20] 如請求項18之醫藥組合物，其進一步包含一或多種穩定劑。
    [21] 如請求項20之醫藥組合物，其中該一或多種穩定劑包含甲硫胺酸、精胺酸及聚山梨醇酯。
    [22] 如請求項18之醫藥組合物，其中該抗-IL-6R抗體濃度為180 mg/mL及該玻尿酸酶濃度為1,500 U/mL。
    [23] 一種如請求項18之醫藥組合物於製造用於治療患者之IL-6-介導病症之皮下藥物之用途，其中該藥物中之抗-IL-6R抗體係以每劑量324 mg或每劑量648 mg之固定劑量投予。
    [24] 如請求項23之用途，其中該固定劑量係每4週或每月1次投予。
    [25] 一種抗-IL-6受體(IL-6R)抗體及玻尿酸酶於製造用於治療患者之IL-6-介導病症之皮下藥物之用途，其中該藥物中之抗-IL-6R抗體係以每劑量324 mg或每劑量648 mg之固定劑量投予。
    [26] 如請求項25之用途，其中該玻尿酸酶為重組人類PH20(rHuPH20)。
    [27] 如請求項26之用途，其中該rHuPH20係以約2,700U或約5,400U rHuPH20之劑量投予。
    [28] 如請求項25之用途，其中投予包含抗-IL-6R抗體及玻尿酸酶兩者之調配物給患者。
    [29] 一種抗-IL-6受體(IL-6R)抗體於製造用於治療患者之幼年特發性關節炎(JIA)之皮下藥物之用途，其中該藥物中之抗-IL-6R抗體係以有效治療JIA之量皮下投予該患者。
    [30] 如請求項29之用途，其中該JIA為全身性JIA(sJIA)。
    [31] 如請求項30之用途，其中若患者體重30公斤，則該有效量為每週162 mg。
    [32] 如請求項30之用途，其中若患者體重<30公斤，則該有效量為每10日162 mg。
    [33] 如請求項29之用途，其中該JIA為多關節型幼年特發性關節炎(pcJIA)。
    [34] 如請求項33之用途，其中該有效量為每2週162 mg。
    [35] 如請求項29之用途，其中該抗-IL-6R抗體為托珠單抗。
    [36] 一種抗-IL-6受體(IL-6R)抗體於製造用於治療患者之纖維變性疾病之皮下藥物之用途，其中該藥物中之抗-IL-6R抗體係以有效治療該纖維變性疾病之量皮下投予該患者。
    [37] 如請求項36之用途，其中該纖維變性疾病為全身性硬化症。
    [38] 如請求項37之用途，其中該有效量相對於安慰劑改善皮膚硬化症、改善身體功能，及/或減慢器官損傷之進展。
    [39] 如請求項38之用途，其中該皮膚硬化症改善係藉由修訂的羅南皮膚得分(modified Rodnan skin score,mRSS)評定。
    [40] 如請求項38之用途，其中身體功能改善係藉由硬皮病健康評估問卷-失能指數(HAQ-DI)評定。
    [41] 如請求項36之用途，其中該抗體係以每劑量162 mg之固定劑量投予。
    [42] 如請求項41之用途，其中該固定劑量係每週或每兩週投予。
    [43] 如請求項36之用途，其中該抗-IL-6R抗體為托珠單抗。
    [44] 一種抗-IL-6受體(IL-6R)抗體於製造用於治療患者之巨細胞動脈炎(GCA)之皮下藥物之用途，其中該藥物中之抗-IL-6R抗體係以有效治療該GCA之量皮下投予該患者。
    [45] 如請求項44之用途，其中該抗體係以每劑量162 mg之固定劑量投予。
    [46] 如請求項45之用途，其中該固定劑量係每週投予。
    [47] 如請求項45之用途，其中該固定劑量係每2週投予。
    [48] 如請求項44之用途，其中該抗-IL-6R抗體為托珠單抗。
    [49] 如請求項44之用途，其中該藥物進一步包括腎上腺皮質類固醇之初始療程。
    [50] 如請求項44之用途，其中於患者該有效量減少GCA徵兆及症狀、維持臨床緩解，及/或減少或停止使用腎上腺皮質類固醇。
    [51] 如請求項44之用途，其中該GCA為新發病型GCA。
    [52] 如請求項44之用途，其中該GCA為難治癒型GCA。
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